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通过增加CCR9+T细胞的肿瘤浸润增强三阴性乳腺癌免疫治疗效果

三阴性乳腺癌(Triple-negative breast cancer, TNBC)是指雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体2缺乏的乳腺癌,约占所有乳腺癌的15-20%,具有高侵袭性,易复发转移等特点。TNBC预后差,缺乏有效治疗手段。在对新治疗方案的探索中,免疫治疗正逐渐成为一种有希望的方法,但对TNBC患者的临床研究结果显示,免疫治疗的效果并不令人满意,而肿瘤进展和免疫治疗转归很大程度上取决于肿瘤浸润的淋巴细胞的种类和数量。
 
趋化因子和趋化因子受体相互作用对介导特定免疫细胞进入肿瘤微环境发挥着重要作用。近年来研究发现,CCR9+ T细胞在溃疡性结肠炎、急性肝炎、风湿性关节炎和I型糖尿病等疾病中均表现为活化表型,发挥促炎功能,具有抗肿瘤的潜在作用。然而,与CCR9唯一对应的趋化因子CCL25主要表达于胸腺和小肠,在三阴性乳腺癌中不表达。因此,CCR9+ T细胞在三阴性乳腺癌组织中的比例较小,其在肿瘤免疫治疗中的作用也尚未见报道。
 
2020年1月29日,吉林大学第一医院孙天盟杨永广宋艳秋教授团队在Science Advances杂志上发表了题为“Intratumoral delivery of CCL25 enhances immunotherapyagainst triple-negative breast cancer by recruiting CCR9+ T cells”的文章,报道了通过纳米药物载体实现瘤内递送CCL25,显著增强了CCR9+ T细胞对三阴性乳腺癌(4T1)组织的趋化效果,从而增强了免疫检查点阻断的免疫疗法的抗肿瘤作用。这种治疗策略具有非常大的临床应用潜力。
 
通过增加CCR9+T细胞的肿瘤浸润增强三阴性乳腺癌免疫治疗效果
本文的研究人员发现人和小鼠的TNBC组织均不表达CCL25,人三阴性乳腺癌组织中未检测到CCR9+细胞,而小鼠三阴性乳腺癌肿瘤中仅有及少量的CCR9+ T细胞存在。研究人员进一步利用肿瘤酸度敏感的聚磷酸酯高分子PPC-DA合成了同时包载小干扰RNA(siCD47)和CCL25的纳米药物载体NP-siCD47/CCL25。在体外实验中,NP-siCD47/CCL25可在弱酸性条件下实现细胞外释放CCL25和细胞内释放siCD47。在体内实验中,NP-siCD47/CCL25能够在静脉注射后富集到4T1原位肿瘤部位,并分别将CCL25和siCD47释放到肿瘤组织间质和肿瘤细胞中。CCL25显著增强了肿瘤组织中CCR9+CD8+ T细胞的浸润,从而增强了阻断CD47信号通路引起的抗肿瘤免疫反应。此外,该研究还发现,通过瘤内递送CCL25即能够逆转三阴性乳腺癌对PD-1/PD-L1抗体的耐药性,NP-siCD47/CCL25与PD-1/PD-L1抗体联合使用具有显著的协同抗肿瘤作用。
 
通过增加CCR9+T细胞的肿瘤浸润增强三阴性乳腺癌免疫治疗效果
本文的研究人员认为,CCR9+ T细胞在介导抗肿瘤免疫方面具有巨大的潜力,利用纳米药物载体实现CCL25的肿瘤内递送为选择性促进CCR9+ T细胞肿瘤浸润并增强抗肿瘤反应提供了有效的手段。该研究提出了一个利用肿瘤靶向纳米载体递送趋化因子,实现肿瘤免疫微环境重塑,增强肿瘤免疫治疗效果的新策略。
 
原文链接:https://advances.sciencemag.org/content/6/5/eaax4690.full

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