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迄今为止规模最大、最有希望的​HIV(艾滋病)疫苗项目宣布失败

近日,一项迄今为止规模最大的艾滋病疫苗临床实验项目,在历经三年多的人体试验后,宣告失败。据悉,这款疫苗也是迄今为止最有希望成功抵抗艾滋病病毒的疫苗。
该项目的失败,也为艾滋病疫苗的研发项目蒙上阴影 —— 人类对抗艾滋病病毒的征程无疑又延长了许多。
耗资巨大的大规模试验项目
该项目由美国国家卫生研究院(NIH)牵头,大规模人体试验开始于 2016 年秋季,代号为 HVTN 702。试验的地点选择在南非 —— 世界上艾滋病最为泛滥的国家之一。
它在南非全国随机选择了 14 个登记地点,招募了 5407 名 18-35 岁健康男女。研究人员将其随机将其中一半参与者注射了该艾滋病疫苗,另一半注射安慰剂。
本来项目计划持续到 2022 年 7 月,到时研究人员会收集两组参与者的信息。
但一个独立检测委员会提前对数据进行了峰值检测,在评估其安全性和有效性以后,独立检测委员会很遗憾地告诉项目负责人,接种疫苗组有 129 例感染,安慰剂组有 123 例感染 —— 这意味着试验失败了,1.04 亿美元的投资也宣告「打了水漂」。
迄今为止规模最大、最有希望的​HIV(艾滋病)疫苗项目宣布失败

HVTN702 项目时间线 图片来源:slideplayer

艾滋病疫苗的研发为何命运多舛?
而纵观历史,HVTN702 不过是过去数十年中艾滋病疫苗研发失败的案例之一。
艾滋病最早发现于 1920 年前后,由非洲黑猩猩传给人类。1981 年,美国疾病预防控制中心向全球宣布了首个艾滋病病例。在之后与艾滋病病毒的漫长斗争中,科学界和医学界达成普遍共识,即艾滋病无法被药物彻底治愈。
所以,最有效对抗艾滋病的手段就是预防。除了常见的预防手段以外,最有效的措施莫过于艾滋病疫苗了。
引起艾滋病的病毒为 HIV 病毒,和引起乙肝的乙肝病毒一样,同为 RNA 病毒,即病毒的遗传物质为 RNA。这类病毒一般的疫苗制备,是通过灭活或减毒的病毒。比如乙肝疫苗就是用灭活的病毒,注射三次以上乙肝疫苗对乙肝的防治率达到 96% 以上。
但是 HIV 病毒为何不可以?
一般来说病毒进入到人体以后,其表面的抗原会首先被免疫系统识别,然后免疫系统激活,清除病毒。
但是 HIV 病毒进入人体以后,首先被来源于宿主细胞的双层类脂包膜包裹,每层包膜的表面只有约 14 个抗原,这些抗原糖基化程度很高,导致其被免疫系统识别的可能性大大降低。
换句话说,HIV 病毒用的是「韬光养晦」的策略,将其锋芒隐藏的极深。 
另外,即使减毒的 HIV 病毒也会造成感染。不仅如此,由于 HIV 是 RNA 病毒,其变异率极快,免疫系统要么将其彻底清除,不然,即使极个别 HIV 病毒残留在体内,不久之后也会酿成大祸。
最可怕的是,HIV 所攻击的对象就是人体免疫系统的核心 —— 免疫细胞, 最终导致免疫系统完全瘫痪。
迄今为止规模最大、最有希望的​HIV(艾滋病)疫苗项目宣布失败
迄今为止规模最大、最有希望的​HIV(艾滋病)疫苗项目宣布失败

HIV 疫苗(病毒载体)示意图(左)和 HIV 病毒外壳抗原(右)现在的途径都是通过在非致病性病毒上重组 HIV 病毒蛋白,来构建疫苗 图片来源:hvtn.org

因此,艾滋病疫苗的研发难度极高。本次被寄予厚望的 HVTN702 项目中所采用的的疫苗,是根据 2009 年在泰国完成临床试验的 RV144 改进而来。
HVTN702 由两种实验疫苗组成,一种是基于金丝雀痘病毒载体的疫苗「ALVAC-HIV」;另一种是带有佐剂的两组分 gp120 蛋白亚基疫苗,可增强人体对该疫苗的免疫反应。
ALVAC-HIV 来自赛诺菲巴斯德,蛋白亚基疫苗则由葛兰素史克(GSK)提供。金丝雀痘病毒是常见的病毒载体之一,其他载体还包括质粒 DNA 载体、类病毒、脂质体和腺病毒载体。
作为禽类病毒,金丝雀痘病毒不能使人类致病,但是能激活人体的免疫反应。通过修饰痘病毒外壳蛋白(主要是添加 HIV 抗原 gp120),该疫苗在进入人体后能够同时激活体液免疫和细胞免疫,帮助人体清除潜在的病毒感染。
与在泰国进行的 RV144 项目不同的是,HVTN 702  采用了在南非 更为流行的 C 型 HIV 病毒 亚型。在本次大规模试验中, 每名参与者 一 年接种 5 次,随机分配接种疫苗或安慰剂。
HVTN702 项目为何失败?
RV144 项目中,疫苗对志愿者的保护率达到 31%,虽然保护率不高,但已经是迄今效果最好的疫苗了。
可是,尚不清楚 HVTN702 项目中采用的疫苗和安慰剂之间未达到显著性水平的根本原因是什么。
根据 AVAC(一家总部位于纽约的 HIV 倡导预防机构)的执行董事推测,HVTN702 项目的失败至少可以证实,通过重组金丝雀痘病毒载体的疫苗研发之路,根本就是个死胡同。因为,目前没有人知道人体中到底哪种免疫反应具有清除 HIV 的能力。
在所谓的免疫相关物尚未发现之前,这种靠激活人体免疫系统寻找入侵的 HIV 的手段,可能忽略的一个因素就是 HIV 变异率高,入侵和隐藏在人体细胞的形式也很多样。
虽然如此,加州大学旧金山分校 (University of California, San Francisco) 的流行病学家 苏珊・布赫宾德 (SusanBuchbinder) 却祝贺南非的同事们进行了一项科学严谨、复杂的试验,她说:「试验做得非常好,我们得到了一个明确的答案,这就是科学的意义。」
事实上,许多艾滋病毒学家在本次试验之前就曾怀疑其可靠性。但考虑到艾滋病在南非的严重程度,研究人员认为,新的试验值得一试。世界上有 3790 万艾滋病病毒感染者,其中 770 万人在南非。
虽然结果不理想,但正像布赫宾德所说,这项试验提供了很好的参考。
迄今为止规模最大、最有希望的​HIV(艾滋病)疫苗项目宣布失败
迄今为止规模最大、最有希望的​HIV(艾滋病)疫苗项目宣布失败

非洲仍然是艾滋病疫情最为严重的地区 图片来源 dndi.org

本次疫苗试验的失败,并不打击艾滋病疫苗研发的热情
除了本次试验中的疫苗,目前比较有潜力的是强生公司开发的一系列疫苗,与上述疫苗所采用的的策略不同,该疫苗采用的是腺病毒载体,并且将很多人类已知的 HIV 病毒毒株的序列经过优化拼接到一起。
也就是说,这是一个针对多种 HIV 病毒毒株的疫苗。就是这款疫苗,在动物实验中,对 HIV 的清除率达到 100%。虽然这个消息随后被强生公司证实为谣言 —— 该疫苗方案对 HIV 的清除率是很高,但是并没有达到 100%,对非人灵长类的动 物保护率达到 60% 以上。
在 2019 年第 10 届国际艾滋病协会 HIV 病毒会议上,强生公司口头汇报了该疫苗方案小规模人体试验的最新进展。小规模试验主要测试的是疫苗的安全性和效力。
结果显示,该疫苗在人体中表现很安全,并且 65 名接种者在接种之后的 120 周和 144 周,其体内的平均抗体滴度仍保持较高水平,即该疫苗具有长期有效性。该疫苗将从 2019 年开始进行两个大规模临床试验。试验的最终结果可能要等到 2023 年。
除了以上研发疫苗之外,根据全球临床研究数据库(https://clinicaltrials.gov/)的数据,目前在试以及即试的艾滋病疫苗临床试验项目还有约 10 项。目前为止,全球与 HIV 相关的临床试验有 7815 项。
迄今为止规模最大、最有希望的​HIV(艾滋病)疫苗项目宣布失败

艾滋病疫苗在试和即试临床试验全球分布 图片来源:clinicaltrials.gov

  
虽然目前为止绝大多数试验都已失败告终,但我们还是要相信, 未来某一天我们会像消灭天花、霍乱、乙肝这种在历史上让人们束手无策的病毒一样,消灭艾滋病。
参考来源
1.https://clinicaltrials.gov/ct2/resultscond=HIV&term=&cntry=&state=&city=&dist=
2.https://en.wikipedia.org/wiki/Canarypox
3.https://www.nih.gov/news-events/news-releases/nih-partners-launch-hiv-vaccine-efficacy-trial-americas-europe
4.https://link.springer.com/article/10.1057/biosoc.2010.37
5.http://www.pharmcube.com/news/article/4196?index=news
6.https://www.sciencemag.org/news/2020/02/another-hiv-vaccine-strategy-fails-large-scale-study
7.https://stm.sciencemag.org/content/11/510/eaax1880.editor-summary

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