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近期HIV(艾滋病)治病机制、研发药物取得较大进展

艾滋病,又称之为获得性免疫缺陷综合征,是一种危害性极大的传染病,由感染艾滋病病毒(HIV病毒)引起。HIV病毒能攻击人体免疫系统中非常重要的的CD4+T淋巴细胞,导致机体丧失免疫功能。据统计,全球目前大约有4000万HIV患者和携带者,但是目前治疗HIV的药物还寥寥无几。因此,深入探究HIV治病机制,研发新的药物迫在眉睫。最近,CNS主刊上同期发表5篇论文,共同揭示了HIV领域的重要进展,今天我们一起来看看。
第一篇论文于2020年1月30日发表在Science杂志上,文章的题目是《Structural basis forstrand transfer inhibitor binding to HIV intasomes》,通讯作者为美国索尔克生物研究所的Dmitry Lyumkis教授。

近期HIV(艾滋病)治病机制、研发药物取得较大进展

研究背景:HIV整合体是一个大的核蛋白复合体,其主要功能是介导HIV基因组DNA与宿主基因组融合,从而实现HIV病毒的大量扩增和繁殖。HIV整合体在行使功能时需要整合酶(IN)的辅助,因此,整合酶可以作为治疗HIV的重要靶标。当前应用较多的HIV药物INSTIs就是一类整合酶链转移抑制剂,虽然该药物在临床上取得了较好的治疗效果,但是其治疗的具体机制目前还不清楚。
研究结果:在该项研究中,作者利用高分辨率的冷冻电镜技术成功解析了HIV整合体与INSTIs药物结合的复合体结构。通过对结构解析结果进行分析,作者发现INSTIs类药物结合HIV整合体的部位正是该整合体结合宿主基因组DNA的位置。当HIV发生变异导致该结合位点发生突变时,不仅INSTIs类药物无法与HIV整合体,而且宿主DNA也无法与HIV整合体结合。因此,HIV将无法入侵机体。总之,该论文不仅发现了INSTIs类药物的具体作用机制,还揭示了该类药物具有广谱抗HIV入侵能力的原因。

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第二篇论文于2020年1月30日发表在Science杂志上,文章的题目是《Structural basis ofsecond-generation HIV integrase inhibitor action and viral resistance》,通讯作者为英国弗朗西斯·克里克研究所的Peter Cherepanov教授和美国丹娜—法伯癌症研究所的Alan N. Engelman教授。

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研究背景:尽管INSTIs类药物在临床上已经被广泛应用于HIV治疗,但是关于其治疗的具体作用机制目前还知之甚少。
研究结果:在该项研究中,作者同样使用单粒子冷冻电镜技术解析了两种重要的INSTIs类药物dolutegravir和bictegravir与整合酶结合的复合体结构。通过对复合体结构进行分析,作者发现INSTIs类药物能够与整合酶上的镁离子形成非常稳定的近共价键。并且整合酶上的Q148位点对于其与INSTIs类药物的结合至关重要,当其发生Q148H/G140S位点突变时,会显著削弱药物与整合酶的结合能力。该项研究揭示了INSTIs类药物高效治疗HIV的作用机制。

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第三篇论文于2020年1月30日发表在Cell杂志上,文章的题目是《Restriction of HIV-1 Escape by a Highly Broad and Potent Neutralizing Antibody》,通讯作者为德国科隆大学的Florian Klein教授。

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研究背景:广泛中和抗体(bNAbs)是预防和治疗HIV-1感染的一种有效方法。然而,HIV-1包膜糖蛋白(Env)突变会导致其对广泛中和抗体不敏感,从而实现HIV病毒逃逸,这大大限制了这类bNAbs的临床应用。
研究结果:为了找到更高效的bNAbs,作者另辟蹊径,从机体中的CD4细胞入手,发现一种新的靶向CD4结合位点的bNAbs(命名为1-18)具有更广泛(97%),更高效(IC50 = 0.048 mg/mL)的治疗效果。值得一提的是即使HIV突变也不会影响1-18对其治疗效果,而且1-18还能克服其他类型bNAbs对HIV的治疗抵抗。最后,为了阐明1-18高效治疗HIV病毒的机制,作者使用冷冻电镜技术解析了1-18与糖蛋白结合复合体的结构,发现该广泛中和抗体通过促进一条重连插入和原体接触来提高其治疗效果。

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第四篇论文于2020年1月22日发表在Nature杂志上,文章的题目是《Robust and persistent reactivation of SIV and HIV by N-803 and depletion of CD8+ cells》,通讯作者为美国埃默里大学的Guido Silvestri教授。

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研究背景:抗逆转录病毒疗法(ART)是当前治疗HIV较为有效的一种方法,但是ART治疗并不能完全清除HIV病毒,而是只能将其控制在较低水平。这种持续存在并且潜伏在机体中的HIV病毒究竟如何被重新激活并且感染机体,其中的具体机制目前还不清楚。
研究结果:在该项研究中,作者首先使用ART治疗感染猴类免疫缺陷病毒(SIV)的猕猴,随后清除CD8+淋巴细胞,并用IL-15的激动剂N-803处理猕猴。结果显示,N-803能够显著提高HIV的活性,并且在猕猴的血液中,病毒血症的浓度超过60个拷贝/毫升。随后作者使用HIV感染了人源化小鼠,得到了一致的结果。与此同时,作者发现体外共培养CD8+淋巴细胞时,N-803不能够激活HIV,这表明N-803诱导HIV活化依赖于CD8+淋巴细胞缺失。总之,该研究揭示了潜伏在机体中的HIV重新激活的机制,为治疗HIV提供新的思路。

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第五篇论文于2020年1月22日发表在Nature杂志上,文章的题目是《Systemic HIV and SIVlatency reversal via non-canonical NF-κB signalling in vivo》,通讯作者为美国北卡罗莱纳大学教堂山分校的J. Victor Garcia教授、埃默里大学的Ann Chahroudi教授和北卡罗莱纳大学教堂山分校的Richard M. Dunham教授。

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研究背景:持续存在并且潜伏在机体中的静息CD4+T细胞是治疗HIV感染的最大障碍,因为即使是经过ART治疗数十年,这些细胞中仍可以持续存在HIV病毒。先前的研究表明,要彻底清除这些潜伏的HIV病毒,至少需要70多年连续的、完全抑制性ART 。除此之外,也可以将潜伏期的HIV激活,从而提高ART对其清除能力。但如何才能激活潜伏期的HIV病毒,目前还不清楚。
研究结果:在该项研究中,作者发现第二线粒体半胱天冬氨酸蛋白酶激活剂的类似物AZD5582能够通过非经典NF-κB信号通路激活人源化小鼠和猕猴血液以及组织中HIV和SIV RNA的表达。通过对AZD5582处理后来自组织中静息CD4+T细胞进行测序,作者发现猕猴淋巴结中SIV RNA表达显著增加,并且在人源化小鼠中,淋巴结、胸腺、骨髓、肝和肺等组织中HIV均显著活化。总之,将这种激活HIV的方法与ART相结合,可以对持续感染的HIV进行系统性清除,从而大大增加了根除HIV的机会。

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