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FAMIN介导的嘌呤代谢新机制

免疫与炎症性疾病是由复杂的环境-基因互作引起的,虽然外部的诱发因素仍不清楚,但人类遗传学研究正逐步在基因组水平上为有关疾病的发生提供重要线索。FAMIN (Fatty Acid Metabolism-Immunity Nexus; LACC1,C13orf31)与疾病发生密切相关,其外显突变(如C284R)会引起幼年特发性关节炎(JIA, juvenile idiopathic arthritis)、斯蒂尔病或早发性炎症性肠病(IBD, inflammatory bowel disease)【1, 2】,另一种常见的编码多态性(I254V)则增加了克罗恩病(CD, Corhn disease)和麻风病的风险【3, 4】

近年来研究发现,FAMIN敲低会导致ROS生成异常、炎症小体激活以及细胞因子分泌受阻等病理反应,并导致线粒体功能紊乱【5】。除了参与免疫调节外,FAMIN还能与脂肪酸合成酶在过氧化物酶体上形成复合物,促进脂肪的从头合成,同时驱动脂肪酸氧化(FAO, Fatty Acid Oxidation)和糖酵解,从而激活ATP的生成。虽然一系列研究均表明FAMIN在免疫和代谢调控中发挥了关键作用,但FAMIN的具体调节机制目前仍不清楚。

2020年2月6日,剑桥大学Arthur Kaser教授团队在Cell杂志发表长文FAMIN Is a Multifunctional Purine Enzyme Enabling the Purine Nucleotide Cycle”探明了孤儿蛋白FAMIN是一种进化上保守的多功能嘌呤核苷酶,不仅具有腺苷脱氨酶、嘌呤核苷磷酸化酶以及类S-甲基-5′-硫腺苷磷酸化酶活性,也具有腺苷磷酸化酶活性,FAMIN通过启动嘌呤核苷酸循环来平衡胞浆-线粒体氧化还原稳态,防止胞质酸化。

FAMIN介导的嘌呤代谢新机制

通过无偏性高复杂代谢组学筛选结合LC-MS代谢物鉴定,作者发现FAMIN敲低会导致腺苷、肌苷和鸟苷等3种嘌呤核苷的消耗增加,表明FAMIN可能是一种催化嘌呤核苷分解而产生碱基和1-磷酸核糖的酶。FAMIN催化活性分析证实了FAMIN是一种多功能嘌呤酶,具有腺苷脱氨酶(ADA, adenosine deaminase)活性、嘌呤核苷磷酸化酶(PNP, purine nucleoside phosphorylase)活性以及S-甲基-5′-硫腺苷磷酸化酶活性(MTAP, S-methyl-5’-thioadenosine phosphorylase),各反应相互独立进行,且具有进化上的保守性。除此之外,FAMIN还具有腺苷磷酸化酶活性,能够将腺苷转化为相应的嘌呤。FAMIN I254V突变与CD等疾病发生密切相关,作者发现I254V会导致FAMIN正常的腺苷磷酸化酶活性转变为腺苷脱氨基活性,这也可能是FAMIN突变导致免疫功能异常的原因。

另一方面,作者发现FAMIN能通过影响核心嘌呤代谢控制细胞内的嘌呤水平。FAMIN突变会导致细胞内糖酵解、FAO、氨基酸与多胺代谢以及尿素循环中的多种等非嘌呤代谢物失调,同时Slc9a9、Mid1和Rap1gap等基因的表达异常。GO分析表明FAMIN突变会引起“pH调节”失衡,而Slc9a9编码了一种Na+-H+转运蛋白,能通过降低H+质子水平有效抑制细胞质酸化。pH检测证实了FAMIN在维持细胞质pH平衡和抑制细胞质酸化中发挥了重要作用。腺苷酸基琥珀酸合酶是嘌呤核酸循环PNC, Purine Nucleotide Cycle)的限速酶,其抑制剂L-丙氨菌素处理会导致巨噬细胞和肝细胞的氧气消耗率OCR, oxygen consumption rate)、呼吸潜力(SRC, spare respiratory capacity)、胞外酸化率EACR, extracellular acidification rate)降低,表明巨噬细胞和肝细胞中PNC活跃,且能控制细胞内氧化磷酸化(OXPHOS)和糖酵解活性。作者进一步研究发现,FAMIN能维持肌苷底物循环并为带有回收路线的AMP来源的腺苷提供切入点,以此提高PNC的流量,并控制OXPHOS和糖酵解的速率以及胞内pH水平。而巨噬细胞中FAMIN依赖性的PNC有赖于胞质ATP柠檬酸裂解酶和FAO的调节。最后,作者探究了是否存在特异性代谢物能挽救FAMIN缺陷导致的代谢障碍,发现外源延胡索酸盐处理会激活OXPHOS,增加线粒体H+摄取并促进糖酵解反应,挽救了FAMIN缺陷导致的FAMIN依赖性PNC代谢失衡。此外,FAMIN依赖性PNC提供的延胡索酸盐能通过平衡线粒体之间的电子转移(3-磷酸甘油穿梭-苹果酸/天冬氨酸穿梭),使线粒体活性与糖酵解相同步。

腺嘌呤代谢一直以来被认为是原核生物和真核生物相互联系最紧密、调节最精确的代谢回路之一。本研究证明FAMIN作为一种新鉴定到的进化上保守的多功能嘌呤酶家族,不仅整合了腺苷脱氨酶、嘌呤核苷磷酸化酶以及S-甲基-5′-硫腺苷磷酸化酶活性,更重要的是,其具有之前认为真核生物代谢中不存在的腺苷磷酸化酶活性。此外,FAMIN的重要性还体现在其能启动嘌呤核酸循环以控制细胞pH水平和氧化还原状态,维持线粒体活性和糖酵解的平衡。

FAMIN介导的嘌呤代谢新机制

原文链接:

https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.12.017

1.  Wakil, S.M. et al. Association of a mutation inLACC1 with a monogenic form of systemic juvenile idiopathic arthritis.Arthritis Rheumatol. 67, 288–295 (2015).
2. Patel, N. et al. Study of Mendelian forms ofCrohn’s disease in Saudi Arabia reveals novel risk loci and alleles. Gut 63,1831–1832 (2014).
3. Liu, H. et al. Discovery of six new susceptibilityloci and analysis of pleiotropic effects in leprosy. Nat. Genet. 47, 267–271(2015).
4. Jostins, L. et al. Host-microbe interactions haveshaped the genetic architecture of inflammatory bowel disease. Nature 491,119–124 (2012).
5. Cader, M.Z. et al. C13orf31 (FAMIN) is a centralregulator of immunometabolic function. Nat. Immunol. 17, 1046–1056 (2016).

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