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神经干细胞的基因组不稳定性在自闭症发病机理中的重要作用

自闭症是一种神经系统失调导致的发育障碍。患病儿童的大脑功能发育障碍,缺乏正常的语言沟通和社会交往能力。据美国疾病预防控制中心(Center for Disease Control and Prevention)的资料显示,美国每59个儿童中就会有一人被诊断出患有自闭症。研究还发现,大约20%的自闭症病人都伴有大头畸形症(macrocephaly),意味着导致大头畸形症的分子机制与自闭症的发病机理可能有关,这为自闭症的研究带来了新的思路。

近日,美国索尔克(Salk)研究所Fred H. Gage团队在Cell Stem Cell上发表封面文章Increased neural progenitor proliferation in a hiPSC model of autism induces replication stress-associated genome instability,本文的第一作者是王美雁(Meiyan Wang)博士,合作研究人员包括哈佛大学的Frederick W. Alt团队。该研究揭示了伴有大头畸形症的自闭症患者来源的神经干细胞增殖速度异常加快,导致与DNA复制应激反应相关的基因组不稳定性,提供了自闭症发病的新机制。

神经干细胞的基因组不稳定性在自闭症发病机理中的重要作用

神经干细胞的基因组不稳定性在自闭症发病机理中的重要作用

在该研究中,研究人员通过分析来源于患有大头畸形症的自闭症病人的诱导多能干细胞分化产生的神经干细胞,确认了自闭症患者来源的神经干细胞增殖速度异常加快,DNA复制时间明显变短,产生了复制叉停滞等DNA复制应激反应,并积累了明显的DNA损伤。研究人员应用高通量全基因组易位测序技术(High-Throughput Genome-wide Translocation Sequencing)对DNA双链断裂位点进行定位,发现DNA损伤位点并不是随机的,而是集中在一些热点区域,特别是在36个长基因(长度超过800kb的基因)中富集,并降低这些基因的表达水平。有趣的是,这36个包含DNA双链断裂热点的基因中有20个基因是与自闭症相关的。通过使用邻位连接技术,研究人员进一步阐释了这些位点的DNA双链断裂是由复制应激反应导致的复制叉和RNA聚合酶的碰撞所引起的。

研究人员还发现DNA双链断裂导致这些基因的表达量下降,同时引起了神经干细胞的功能异常,其中包括黏附连接异常和细胞迁移能力降低。

在这篇文章里,研究人员通过分析来源于伴有大头畸形症的自闭症病人的诱导多能干细胞分化产生的神经干细胞发现了复制应激反应所引发的基因组不稳定性可能是导致自闭症发病的新机制。这篇文章首次揭示了自闭症来源的神经干细胞由于细胞增殖异常导致DNA损伤积累在一部分与自闭症相关的神经基因中,并且影响了相关的神经干细胞功能,为研究自闭症发病机理提供了新的思路。

神经干细胞的基因组不稳定性在自闭症发病机理中的重要作用

原文链接:

https://doi.org/10.1016/j.stem.2019.12.013 

1. Redcay, E. and E. Courchesne, When is the brain enlarged in autism? A meta-analysis of all brain size reports. Biol Psychiatry, 2005. 58(1): p. 1-9.
2. Wei, P.C., et al., Three classes of recurrent DNA break clusters in brain progenitors identified by 3D proximity-based break joining assay. Proc Natl Acad Sci U S A, 2018. 115(8): p. 1919-1924.
3. Wei, P.C., et al., Long Neural Genes Harbor Recurrent DNA Break Clusters in Neural Stem/Progenitor Cells. Cell, 2016. 164(4): p. 644-55.

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