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陈列平教授团队连发两文报道PD-1H免疫抑制通路研究新进展

肿瘤免疫治疗在近几年来成为炙手可热的领域,特别是基于阻断PD-1/PD-L1免疫抑制通路的治疗方法,为很多晚期肿瘤病人带来福音。目前该通路抑制剂获批的癌症适应症已达到十种以上,彻底改变了癌症治疗的传统格局。耶鲁大学的陈列平教授是肿瘤免疫治疗的先驱者,早在上世纪90年代末期,他的团队就率先发现了PD-L1分子,并发现PD-L1分子在人类肿瘤组织中广泛表达。他们所作出的一系列原创性研究工作为后来临床试验的成功奠定了基础。

除了PD-1/PD-L1通路,陈列平教授团队还鉴定出了很多新的免疫抑制通路,PD-1H(PD-1同源物,又名VISTA)就是其中之一。他们的早期研究就发现,PD-1H分子表达在T淋巴细胞和髓系细胞表面,既可以作为配体抑制T细胞的活化,也可以作为T细胞上的受体,接受抑制信号【1】

陈列平教授研究团队于2019年12月11日在Science子刊 Science Translational Medicine 发表文章,报导了PD-1H分子的新功能:PD-1H(VISTA)-mediated suppression of autoimmunity in systemic and cutaneous lupus erythematosus。与以往的肿瘤免疫研究不同,该文阐述了PD-1H免疫抑制通路受损,有可能诱发一种自身免疫疾病——红斑狼疮。

陈列平教授团队连发两文报道PD-1H免疫抑制通路研究新进展

2020年1月9日,陈列平团队与耶鲁大学熊勇教授团队合作,在PNAS在线发表最新文章:Structural insight into T cell coinhibition by PD-1H(VISTA)报道了PD-1H分子的晶体结构以及影响PD-1H分子功能的重要结构域。

陈列平教授团队连发两文报道PD-1H免疫抑制通路研究新进展

陈列平教授团队连发两文报道PD-1H免疫抑制通路研究新进展

红斑狼疮(Lupus Erythematosus)是一种复杂的自身免疫疾病。常见的红斑狼疮有两种,一种是盘状红斑狼疮(DLE),主要影响皮肤,患者会在面部出现蝴蝶形红斑;另一是系统性(或全身性)红斑狼疮(SLE),除皮肤组织外,还会影响到其他组织器官,严重时会出现心、肺、肾等脏器损伤并危及生命。由于人们对这种疾病的致病机制尚未研究清楚,红斑狼疮的疗法非常有限。在过去的60年里,全世界只有一种药物获批治疗SLE(anti-BAFF),DLE则还没有获批疗法。

 

在STM一文中,研究团队发现, PD-1H缺陷小鼠会自发产生红斑狼疮样的皮肤炎症,在其血清中可检测到红斑狼疮特征性的抗核抗体升高。PD-1H缺陷鼠也对降植烷(pristane)诱导产生自身免疫疾病更加敏感。研究人员还检测到与健康对照组相比,在自发红斑狼疮MRL/lpr鼠和DLE患者的皮肤组织中,多种免疫细胞高表达PD-1H。

 

陈列平教授团队连发两文报道PD-1H免疫抑制通路研究新进展
PD-1H缺陷BALB/c小鼠自发红斑狼疮性皮炎,血清产生抗核抗体。

为了验证PD-1H能否作为治疗红斑狼疮的靶点,研究人员给红斑狼疮模型的小鼠注射了PD-1H激动性抗体。这种抗体与肿瘤免疫治疗中运用的抑制性通路的拮抗性抗体作用是相反的,拮抗性抗体可以阻断抑制性通路配受体结合,从而增强机体免疫反应抵抗肿瘤,而激动性抗体可以直接激活抑制性受体从而抑制免疫反应。使用PD-1H激动性单抗后,小鼠发病时间延迟,皮肤疾病得以缓和。此外,炎性细胞因子、趋化因子和免疫细胞的扩增都显著减少,显示出免疫系统对自身组织的攻击性降低。

陈列平教授团队连发两文报道PD-1H免疫抑制通路研究新进展

DLE患者皮肤组织高表达PD-1H蛋白

陈列平教授团队连发两文报道PD-1H免疫抑制通路研究新进展
PD-1H激活性单抗推迟红斑狼疮小鼠发病并减轻皮肤症状

PNAS 研究中,陈列平教授团队与熊勇教授团队合作,解析了人PD-1H蛋白胞外区的晶体结构(分辨率1.9埃),并着重研究了PD-1H分子特征结构对其功能的贡献。他们研究发现,PD-1H分子存在一些其他的免疫球蛋白家族分子少有的特征结构,比如表面存在多个组氨酸簇(histidine cluster),在胞外区末端存在额外的 折叠链和“钳子”结构,这些结构对PD-1H行使抑制T细胞活化的功能可能起重要作用。这一研究可能对今后以PD-1H抑制性通路为靶点的药物研发有重要的指导意义。

陈列平教授团队连发两文报道PD-1H免疫抑制通路研究新进展

PD-1H结构图,蓝色部分指示分子表面的组氨酸簇。

总结来说,陈列平教授团队通过功能机制研究为我们展示了PD-1H(VISTA)通路在自体免疫疾病中的关键调控作用;而结构解析提供了后期可能的药物开发靶点。据悉,耶鲁大学的韩雪博士和Vesely博士是STM文章的共同一作;Slator博士和韩雪博士是PNAS文章的共同一作。

原文链接:
https://stm.sciencemag.org/content/11/522/eaax1159.full
https://www.pnas.org/content/pnas/early/2020/01/07/1908711117.full.pdf

 

1. Coinhibitory receptor PD-1H preferentially suppresses CD4⁺ T cell-mediated immunity. Flies DB, Han X, Higuchi T, Zheng L, Sun J, Ye JJ, Chen L. J Clin Invest. 2014 May;124(5):1966-75.

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