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甘文剑/魏文毅团队揭示Hippo和mTORC1信号通路协同调控器官生长

细胞数量和细胞大小之间的协调对于器官生长和身体发育至关重要。Hippo信号通路和mTOR信号通路是控制细胞数量和细胞大小的主要途径,并且在进化过程中非常保守。研究表明这两条信号通路的失调会导致组织或者器官的异常生长,癌症以及各种人类疾病的发生。

Hippo途径是一条抑制细胞增殖并促进细胞凋亡的主要通路。在哺乳动物中,当细胞感受到胞外的生长抑制信号后,经过一系列激酶复合物的磷酸化级联反应,核心激酶LATS1/2磷酸化并抑制转录共激活因子YAP和TAZ,从而抑制促进细胞增殖并诱导凋亡的基因表达。mTOR是一种丝氨酸/苏氨酸激酶,与Raptor,mLST8组成mTORC1复合体。mTORC1可感受并整合合不同的营养因素和环境因素,包括能量、生长因子、营养素和细胞应激,来调控蛋白质、脂质和核苷酸合成,细胞代谢和自噬。最近的大量研究提供了激活mTORC1的分子机制。当受到氨基酸和生长因子刺激后,mTORC1通过Rag小G蛋白转移到溶酶体中,与Rheb小G蛋白相互作用并被完全激活,从而磷酸化它下游的底物促进各种生物学过程和细胞生长。研究表明Hippo和mTORC途径可以相互影响。比如Hippo信号通路的终端底物YAP可以上调miR-29的表达,导致PTEN的表达降低,从而激活mTORC1和mTORC2信号通路。然而,这两个途径如何协同控制细胞数量和细胞大小以控制器官/组织大小的直接分子机制仍然未知。

2020年2月3日,来自哈佛大学医学院贝斯以色列女执事医疗中心的魏文毅教授团队与南卡罗莱纳医科大学助理教授甘文剑等合作,在Nature Cell Biology发表文章LATS suppresses mTORC1 activity to directly coordinate Hippo and mTORC1 pathways in growth control,提供了Hippo和mTORC1信号通路协同调控器官生长的直接证据。

甘文剑/魏文毅团队揭示Hippo和mTORC1信号通路协同调控器官生长

为了研究Hippo和mTORC1信号通路之间的相互作用,作者首先证明在细胞接触抑制的条件下,或者利用Hippo途径的激活剂处理细胞,Hippo途径被激活,而mTORC1信号通路被严重抑制。意外的是mTORC1信号通路的抑制并不依赖于YAP/PTEN途径。通过敲除Hippo途径中的一些列蛋白,作者发现只有敲除或者抑制LATS1/2能够解除细胞生长抑制信号对mTORC1信号通路的抑制作用。因此,除了YAP/PTEN之外,细胞中还存在着依赖于LATS的另外的分子机制能够介导Hippo途径对mTORC1信号通路的调控。

此后作者发现LATS能够直接与Raptor相互作用,并促进Raptor-606位丝氨酸(S606)的磷酸化。作者使用CRISPR/Cas9基因组编辑技术生成了Raptor-S606D(持续磷酸化突变)或Raptor-S606A(非磷酸化突变)敲入细胞系。值得注意的是,在S606D突变而不是S606A突变的细胞中,mTORC1信号被显著抑制。通过进一步研究,作者发现S606D突变并不影响mTORC1的溶酶体定位,而是减弱了生长因子对mTORC1的激活。与此相对应的分子机制是,LATS介导的Raptor-S606的磷酸化减弱了Raptor和Rheb小G蛋白的相互作用,而与Rag小G蛋白的相互作用并没有受到影响。

那么Raptor-S606的磷酸化对mTORC1的生物学功能以及器官的生长有什么影响呢?研究发现,S606D敲入突变细胞表现出糖代谢和脂肪代谢,细胞的大小,增殖以及肿瘤形成明显下降。为了进一步阐明LATS介导的Raptor-S606的磷酸化的生物学意义,作者使用CRISPR/Cas9基因组编辑技术生成了Raptor-S606D敲入突变小鼠。值得注意的是,与野生型小鼠相比,在携带Raptor-S606D敲入突变的小鼠中,一些器官包括肝脏,心脏和肾脏都显著的减小。在这些器官中,mTORC1的信号也显著下调。重要的是,Raptor-S606D敲入突变能够减少LATS缺失诱导的肝脏肿大。这表明LATS通过使Raptor-S606磷酸化来抑制mTORC1信号传导,从而部分控制器官的大小。

综上所述,研究人员发现在感受到生长抑制信号后,Hippo信号通路的核心激酶LATS能够直接磷酸化Raptor,从而减弱mTORC1的活性,抑制细胞和器官的生长。因此,该研究提供了一种新的分子机制证明Hippo和mTOCR1信号通路之间的时空协调决定了细胞大小和细胞数量,从而实现对器官发育的调控。

据悉,南卡罗莱纳医科大学助理教授甘文剑、哈佛医学院贝斯以色列女执事医疗中心博士后代晓明为该论文的共同第一作者。同时甘文剑魏文毅为该论文的共同通讯作者。

原文链接:

https://www.nature.com/articles/s41556-020-0463-6

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