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  2. 研究进展

全脑大规模电生理记录揭示大脑编码行动及选择的工作原则 ​

大脑广泛分布的不同神经元群体如何通过相互沟通来完成复杂任务?在执行这些复杂任务时,这些散布的神经元群体是否存在某些工作原则?一个例子是,为完成知觉决策(perceptual decision),大脑需对感觉信息加工处理,选择能带来奖赏效应的行动(action),进而执行。大脑多个区域的神经元可介导这些过程的某一或某些方面,而对于具体哪些脑区具体执行哪项信息处理,这些信息的处理是否依赖于相似或不同的神经环路,我们仍不得而知。目前对于行动选择(action selection,即决策)的研究主要集中于单个脑区,如额叶皮层、顶叶皮层及运动皮层,或者基底神经节、丘脑、小脑、上丘等,而编码运动、奖赏及其他任务的神经元也在多个脑区发现1】。因此,很可能多个脑区同时参与行为选择。但是,由于全脑范围大规模神经元记录技术的限制,在同一行为任务中研究全脑多个脑区对知觉决策任务不同方面的编码,仍然是一项非常具有挑战的科学问题。

 

近日,来自英国伦敦大学学院的Kenneth Harris课题组(其中第一作者、通讯作者Nicholas A Steinmetz现搬至美国华盛顿大学西雅图分校担任助理教授)Nature杂志在线发表了题为Distributed coding of choice, action and engagement across the mouse brain 的研究论文,通过使用神经像素电极(Neuropixel probe)对小鼠大脑42个脑区、近3万个神经元在进行视觉辨别任务时进行了电生理记录,发现这些神经元在编码视觉、选择及行动信息时的不同作用,从而揭示了这些神经元群体在整个小鼠全脑范围内编码行为相关信息时的工作原则。

 

全脑大规模电生理记录揭示大脑编码行动及选择的工作原则 ​

首先,为同时研究神经元对视觉、选择及行动等相关信息的编码,研究人员设计了一个巧妙的行为范式,可同时结合二选一强制选择任务及Go-NoGo任务 (图1)。小鼠可通过使用前爪转动转轮产生行动而得到奖赏。根据视觉刺激导致不同方向的转动轮子、或者不产生行动,从而可以将编码视觉信息、行动产生(转动轮子或者握住不动)及行动选择(向左或向右转)进行有效分离。

 

全脑大规模电生理记录揭示大脑编码行动及选择的工作原则 ​

图1. 可区分视觉、选择和行为的任务

 

结合该任务,研究人员使用此前同一课题组于2007年在Nature【2】报道的Neuropixel电极技术对多个脑区的神经元活动性进行记录(图2)。该电极具有384个记录位点,能在同一个动物上记录近1000个神经元的活动性。本文中,研究人员对42个不同脑区的近3万个神经元进行了记录,包括同时在左右两侧半脑使用电极记录,使用不同算法可有效识别单个神经元的放电时程信息,随后使用不同脑区的电生理学特征及荧光标记的形态学重构可获取电极记录位点信息,从而精准得到具体记录的大脑脑区。研究人员发现,在每次记录开始前,全脑范围内的大部分区域都可以检测到神经元活动性,而74.3%的神经元能在任务中表现出增加的活动性,20.2%的神经元能表现出活动性降低。对平均活动性的分析表明,对视觉刺激的响应大多局限于特定视觉通路上,而对行动效应的神经元群体则广泛分布。

 

全脑大规模电生理记录揭示大脑编码行动及选择的工作原则 ​

图2. Neuropixel电极

 

随后,研究人员使用核拟合(Kernelfitting)对单个神经元的任务响应进行分析,将单个神经元的活动性拟合至刺激出现或运动开始时的核函数汇总值,因而产生3类刺激相关的核(Kernel),一类是视觉核,可捕获视觉活动性相关的幅度及时间点变化,另两类是运动相关核,一个为左右方向运动触发的行动核,另一个为捕捉左右运动时产生的活动性差值,称为选择核。研究人员发现,编码视觉信息的神经元(即视觉核)主要分布在经典视觉途径的脑区,包括视皮层、丘脑及上丘浅层,但也偶尔分布于其他结构,比如额叶皮层、基底神经节及多个中脑核团(图3)。而编码行动的神经元(即行动核)广泛分布于所有记录区域,远比编码视觉信息的神经元分布更广(图3)

 

全脑大规模电生理记录揭示大脑编码行动及选择的工作原则 ​

图3. 编码视觉信息的神经元分布局限,而编码行动的神经元广泛分布

 

有意思的是,编码选择的神经元仅在小部分的脑区寻获(图4)。这些神经元较为稀少,且主要分布于额叶皮层、基底神经结、高级丘脑与运动相关上丘,同时也在两个意料之外的皮层下结构可找到(中脑网状核及ZI)。这些区域部分与视觉通路重叠,然而,在视觉皮层中未发现任何编码选择的神经元。研究人员进一步发现,绝大部分在中脑编码选择信息的神经元偏好于对侧选择,而在前脑编码选择信息的神经元对对侧及同侧无差别响应。因此,前脑编码选择的神经元表现出显著的双侧编码,而中脑的这类神经元表现出单侧编码。

全脑大规模电生理记录揭示大脑编码行动及选择的工作原则 ​

4. 编码选择信息的神经元分布更为局限,主要在前脑和中脑的部分区域

 

随后,研究人员想回答的问题是,任务参与(taskengagement)程度是否会影响大脑活动性的特征?也就是说,在Go任务里,当小鼠决定向左或者向右转动时,表现出的任务参与程度要比小鼠在失误任务(miss trials)里或在任务之外的被动视觉响应(passive visual response) 里表现出的任务参与要大得多。通过计算每个脑区在任务状态下和被动状态下,在给予刺激前的放电频率差值,研究人员发现,新皮层和感觉丘脑在任务状态下表现出刺激前活动性显著下降,而其他皮层下结构表现出一致增加(图5)。研究人员可从参与指数中预测小鼠是否会在某次任务中对某个刺激表现出响应,这一参与指数在Go任务和失误任务中显著不同,且该指数在运动、奖赏和觉醒状态下均显著不同,提示这可能是任务参与状态下大脑全脑范围内的神经元活动性特征。

 

全脑大规模电生理记录揭示大脑编码行动及选择的工作原则 ​

5. 皮层及皮层下结构神经元活动性对任务参与程度的相关程度截然不同

 

总而言之,本文通过全脑大范围内神经元活动性记录,揭示了视觉选择行为学任务下不同脑区的神经元编码不同相关信息的工作原则——非选择性编码行动的神经元广泛分布,编码选择的神经元较少,且更局限分布,在中脑区域表现出单侧编码,而在前脑区域表现出对侧编码,而对任务参与度编码主要是通过提高皮层下结构活动性并抑制皮层结构活动性而达到的。

 

本文的一大局限性为未对运动及决策编码的其他重要脑区小脑和脑干进行研究。相关信息可参考今年4月美国斯坦福大学骆利群课题组使用双侧、同时双光子钙成像技术对皮层L5层神经元及小脑颗粒细胞的动态活动性进行的研究,该发现了这两群细胞的神经元活动性在任务编码上表现出相似特征【3】,对本文的结论会有相互支持和补充。

 

今年4月同期在Science杂志上发表的三篇“背靠背”文章,与本文的工作较为相似,均使用不同技术与不同行为范式,也在全脑尺度下揭示了在复杂任务下神经元活动性的动态变化。比如,同样是本文作者Kenneth Harris课题组为主要通讯单位的团队,在题为Spontaneous behaviors drive multidimensional, brainwide activity的文章里,使用双光子钙成像并结合Neuropixel电极记录对清醒小鼠视皮层约1万个神经元进行了活动性监测(图6),发现了初级视皮层可编码与面部运动相关的视觉及运动信息【4】。斯坦福大学Deisseroth课题组在该期Science上发表的题为Thirst regulates motivated behavior through modulation of brainwide neural population dynamics的文章,使用本文中使用的Neuropixel电极记录了口渴状态下小鼠的34个脑区、近24000个神经元活动性(图7),发现饮水动机状态能决定大脑全脑范围内的神经元群体活动性从而将感觉信息转变为行为效应5】。而另外一篇来自瑞士巴塞尔大学Andreas Lüthi课题组的题为Amygdala ensembles encode behavioral states的文章【6】则使用GRIN棱镜对基底杏仁核在截然不同行为范式下编码行为状态进行了研究,发现在探索和非探索阶段,两群不重叠的功能性神经元群体可编码相反的行为状态(图8)笔者认为,连同本文,这些研究均一致提示了当今神经生物学界的研究热点和发展方向——从大规模尺度揭示全脑不同脑区的神经元群体在复杂任务下的工作状态,从而更好地让我们理解大脑工作原理。这一前所未有的大规模尺度上的神经元活动性记录均得益于Neuropixel电极、清醒活动动物钙成像等技术的最新突破,使得我们可以更大胆、更自由探索从来未能想象的科学问题。这些研究也有助于我们探讨问题重要还是技术重要这一经久不息的话题,从而更进一步有效促进两者的有机结合。

 

全脑大规模电生理记录揭示大脑编码行动及选择的工作原则 ​

6. 双光子钙成像结合Neuropixel电极记录

全脑大规模电生理记录揭示大脑编码行动及选择的工作原则 ​

7. 大规模Neuropixel电极记录揭示饥渴状态下全脑活动性

 

全脑大规模电生理记录揭示大脑编码行动及选择的工作原则 ​

图8. GRIN棱镜在体钙成像揭示基底杏仁核的两群不同神经元编码不同行为状态

 

原文链接:
https://doi.org/10.1038/s41586-019-1787-z

 

1. Cisek, P. & Kalaska, J. F. Neural mechanisms forinteracting with a world full of action choices. Annu. Rev. Neurosci. 33, 269–298 (2010).

2. Jun, J. J. et al. Fully integrated silicon probes forhigh-density recording of neural activity. Nature 551, 232–236 (2017).

3. Wagner M.J. et al. Shared cortex-cerebellum dynamics inthe execution and learning of a motor task. Cell177, 669-682 (2019)

4. Stringer C. et al. Spontaneous behaviors drivemultidimensional, brainwide activity. Science364(6437):255 (2019)

5. Allen W.E. et al. Thirst regulates motivated behaviorthrough modulation of brainwide neural population dynamics. Science. 364(6437):253 (2019)

6. Gründemann J. et al. Amygdala ensembles encodebehavioral states. Science. 364(6347):eaav8736 (2019)

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