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陈佩文博士等揭示双重调控胶质瘤干细胞及肿瘤免疫的分子机制

胶质母细胞瘤(Glioblastoma, GBM是一种最常见且致死率极高的脑部肿瘤,目前几乎没有任何有效的治疗手段。确诊患者平均生存期只有12到15个月,其中仅不到5%能存活5年。治疗耐药,肿瘤异质性和肿瘤免疫细胞浸润是GBM的三大重要特征。胶质瘤干细胞(GSCs) 是导致治疗耐药和肿瘤异质性的关键细胞之一,而肿瘤相关巨噬细胞/小胶质细胞(TAMs)则是GBM中最常见的免疫细胞 (巨噬细胞和小胶质细胞分别占TAMs的85%和15%)。因此,研究GSCs和TAMs对GBM发生和进展的作用机理有望鉴定出新的治疗靶点。2019年,陈佩文博士等在Cancer Cell发表文章,报道赖氨酰氧化酶(LOX)作为一种新的巨噬细胞趋化因子,并揭示其调控巨噬细胞在GBM中浸润和促进肿瘤进展的分子机理,然而小胶质细胞在GBM中浸润的分子机制尚不清楚。
GBM的发生与三类信号通路(RTK/RAS/PI3K/PTEN,P53/ARF/MDM2和RB/CDKN2A)的遗传突变有关。但由于肿瘤的遗传不稳定性和异质性,针对这些信号通路的治疗在临床试验中均以失败告终。近年来,越来越多的研究显示表观遗传失调对肿瘤发生至关重要。这些表观遗传因子可调控GSC干性和肿瘤免疫等GBM主要特征的形成,因此鉴定出在调控GSCs干性和肿瘤免疫中起双重作用的表观遗传因子有望开发出针对GBM更加高效的治疗策略。
2020年1月9日,德州大学MD安德森癌症中心Ronald A. DePinho教授(MD安德森癌症中心前校长)团队陈佩文博士为文章的第一作者)Cancer Discovery发表文章“Circadian regulator CLOCK recruits immune suppressive microglia into the GBM tumor microenvironment”成功鉴定出生物钟相关蛋白CLOCK在调控GSCs干性和肿瘤免疫的双重作用,并揭示其作用机制及以此作为靶点对GBM治疗的潜在价值。
 
陈佩文博士等揭示双重调控胶质瘤干细胞及肿瘤免疫的分子机制
通过表观遗传筛选,作者鉴定出生物钟相关蛋白CLOCK具有最强的促进神经干细胞自我增值的能力。尤其值得一提的是,作者首次发现CLOCK在GBM病人存在基因扩增,是一种潜在的原癌基因。体内和体外实验的功能学实验证明,敲除或抑制GSCs内的CLOCK可通过降低细胞的葡萄糖代谢和脂肪酸代谢而显著抑制GSCs的自我增值。另一方面,作者通过基因芯片帅选和信号通路分析发现CLOCK与肿瘤免疫密切相关。进一步研究发现,CLOCK高表达可以促进小胶质细胞在GBM病人中浸润,但对巨噬细胞影响不大。机理学研究表明CLOCK一种转录因子,可直接促进趋化因子的基因表达,其中最重要的一种是OLFML3。功能学研究证明OLFML3是一种全新的小胶质细胞细胞趋化因子,可极大促进小胶质细胞向GBM浸润。在GBM小鼠模型和人源肿瘤异种移植模型(PDX)中,抑制CLOCK和OLFML3的功能可以通过抑制小胶质细胞的浸润和GSCs的干性而显著延长荷瘤小鼠的生存期。
陈佩文博士等揭示双重调控胶质瘤干细胞及肿瘤免疫的分子机制
综上所述,该项研究通过表观遗传学筛选鉴定出生物钟相关蛋白CLOCK在维持GSC干性和调控肿瘤免疫的双重作用,并解析了其作用机理,为GBM治疗提供了双管齐下的靶点。
 
Ronald A. DePinho教授课题组的Peiwen Chen(陈佩文) 博士为该文的第一作者。DePinho教授和Y. Alan Wang博士为该文的共同通讯作者。
原文链接
https://cancerdiscovery.aacrjournals.org/content/early/2020/01/09/2159-8290.CD-19-0400
来源: http://www.sci666.com.cn/31726.html

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