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郭靖涛等描绘了首幅人类性成熟时期睾丸细胞的单细胞表达图谱

在当代社会,大约每六个家庭中就有一个要面对不孕不育的问题。其中大约一半是由男性因素导致的。为了更好地治疗男性不育,我们需要更好地学习和了解精子发生(spermatogenesis)的过程。睾丸(testis)是成年男性体内产生精子的器官,其内部的各种体细胞能够完美地相互合作,使得精子发生得以进行。例如,生精小管(seminiferous tubule)内的Sertoli细胞能够为精原干细胞(spermatogonial stem cell/SSC)自我复制和分化提供物理和化学上的指导;生精小管外的Leydig细胞能够产生睾酮(Testosterone),来维持男性正常的生理活动;myoid细胞则能够构成生精小管的外壁,为精子发生提供物理屏障。然而,之前的组织学证据表明,在婴幼儿期,生精小管结构并不存在,生殖细胞也仅存在于未分化的干细胞状态。青春期性成熟(puberty)过程被认为是整个形态和生理上发生重大转变的重要时期。但是,由于青春期睾丸组织极难获得,以及缺乏系统的分析手段,所以关于人类puberty研究在过去的几十年里一直鲜有进展,大多数的研究论文都是发表于20-30年之前的形态学描述。因此,系统性地研究男性性成熟,将极大地促进我们了解生精小管的形成过程,以及其如何促进精原干细胞增殖分化产生精子。

 

2020年1月9日,美国犹他大学医学院的Bradley Cairns实验室和欧洲的合作者们(第一作者为郭靖涛博士)Cell Stem Cell杂志上发表了文章The Dynamic Transcriptional Cell Atlas of Testis Development during Human Puberty利用单细胞测序的手段研究了人类睾丸在青春期性成熟时期的发育过程。研究人员获取了四个青春期附近的男性睾丸样本,分别在7岁(性成熟前)、11和13岁(性成熟中)以及14岁(性成熟后),并进行了单细胞转录组测序和组织学检测。值得一提的是,在过去的几年里,Bradley Cairns实验室利用单细胞测序,率先研究了成年人的精原干细胞以及睾丸发育,为此项研究奠定了基础。

郭靖涛等描绘了首幅人类性成熟时期睾丸细胞的单细胞表达图谱

研究人员首先探究了不同年龄下生殖细胞类型组成的动态变化。精原干细胞在7岁(及以前)就已经存在,并且能够一直延续下去。然而分化的精原细胞(有丝分裂)在11岁之后才开始出现,但此时只有少量的处在减数分裂时期的细胞(精母细胞)。13岁时,减数分裂时期的细胞增加,并同时出现了更多的单倍体生殖细胞。14岁时,生殖细胞的分化接近完成,其组成与成年人(25岁)无异。因此,在性成熟过程中,生殖细胞的发育不是连续的,而是分段渐进的,包括了至少三个不同阶段:性成熟前,只存在未分化的生殖干细胞;性成熟早期,开始出现进行有丝分裂的精原细胞,但只有少量的减数分裂发生;性成熟中后期,减数分裂才开始大量出现,并产生大量的单倍体生殖细胞。

 

接下来,研究人员探索了体细胞的发育过程。首先,Sertoli细胞在性成熟前有两个状态;区分它们的是不同的代谢和蛋白翻译的活性。在性成熟逐渐发生的过程中,这两个状态也逐渐变成了成熟的Sertoli细胞。成熟的Sertoli细胞能拥有更强的分泌功能,尤其是能分泌许多具有先天免疫功能的多肽。研究人员猜测,性成熟后睾丸暴露给病原体的概率大大增加,而这些具有免疫功能的多肽对保护性成熟后的睾丸不受病原体的入侵起到了重要作用。另外,研究人员还发现,Leydig和myoid细胞只有在性成熟后才能被找到;在7岁之前,他们拥有一个共同的未分化的前体细胞。这个是一项十分令人意外的发现,因为在小鼠里,Leydig和myoid细胞在胚胎期就已经分化好了,它们的前体细胞在出生后已经不存在了;而在人体内,这种前体细胞竟然在出生之后七年依然存在。这也进一步证明了人类和小鼠在睾丸发育上的巨大差异。

 

由于Leydig细胞的成熟伴随着睾酮的产生,睾酮水平也伴随着性成熟的过程逐渐上升,因此为了更好地研究睾酮在性成熟过程中起到的作用,研究人员希望进一步了解在睾酮被抑制时的睾丸状态。研究人员预测,在睾酮受抑制的情况下,成年人睾丸状态应更加接近性成熟之前(此时睾酮水平较低)。于是,他们研究了两位成年的变性人(从男性接受性别确认手术变为女性)的睾丸,并对其进行了单细胞转录组测序。结果表明,在变性人体内,睾酮被抑制使得各种分化的生殖细胞数目大量减少,而未分化的干细胞却可以存活下来;这种组成更加接近于11岁(及以前)。同时,Sertoli细胞在受到睾酮抑制后由单个成熟状态变成了两个未成熟的状态,同11-13岁的模式非常相似。

 

综上,Bradley Cairns实验组描绘了首幅人类性成熟时期睾丸细胞的单细胞表达图谱,揭示了生殖细胞和体细胞在人类性成熟过程中的变化,为之后的对人内睾丸和精子的发育研究提供了方向。同时,通过研究变性人样本,他们首次发现了睾酮在生理环境下(in vivo)对正常睾丸发育(尤其是生殖细胞和Sertoli细胞)起到了重要作用。这些研究结果将对我们更好地治疗青春期时的睾丸发育异常造成的不育提供重要指导。

郭靖涛等描绘了首幅人类性成熟时期睾丸细胞的单细胞表达图谱

另附:郭靖涛实验室招聘博士后和交换学生/学者。

 

郭靖涛实验室将于2020年6月于犹他大学医学院外科学院(Department of Surgery, University of Utah School of Medicine)开张。该实验室将依托犹他大学医学院和Huntsman Cancer Institute,致力于利用基因组学(尤其是单细胞基因组学)、分子和细胞生物学手段来研究人类的精原干细胞发育、精子发生和睾丸组织发育,并以此为基础来探索男性不育和生殖细胞癌的发病机理,从而为其更好的诊断治疗提供理论指导。实验室还同美国、中国、欧洲等多地实验室建立了广泛而深入的合作。现诚招博士后和访问学生/学者。如有对实验室研究方向感兴趣者,请将个人简历以及推荐人联系方式发送至以下邮箱:  jingtao.guo@hci.utah.edu

 

犹他大学坐落在美国犹他州首府,美丽的盐湖城(Salt Lake City)。盐湖城四面环山,风景优美,毗邻数个著名的国家公园(如黄石、拱石国家公园等),是美国著名的滑雪、徒步、旅游胜地。同时,盐湖城还曾多次获评为全美最安全宜居的城市之一,并成功举办2002年冬季奥林匹克运动会。

 

郭靖涛博士,2009年至2013年,就读于北京大学生命科学学院,获理学学士学位;2013年至2018年,就读于犹他大学癌症科学学院/Huntsman Cancer Institute,获博士学位(癌症科学和基因组学),博士导师为Brad Cairns教授 (HHMI Investigator/American Academy of Arts and Sciences院士)。2018年8月至今,在Brad Cairns和Doug Carrell教授的联合指导下从事博士后研究。2020年6月将受聘于犹他大学医学院组建实验室,成为助理教授(tenure-track Assistant Professor)。实验室详情请参见:www.jingtaoguo.com

 

 

部分代表论文(#co-firstauthor)

 

Guo J, Grow EJ … Hotaling JM, Cairns BR. Chromatin andSingle-Cell RNA-seq Profiling Reveal Dynamic Signaling and MetabolicTransitions during Human Spermatogonial Stem Cell Development. CellStem Cell (2017) 21(4): 533-546. PMID: 28985528

 

Guo J, Grow EJ … Lindskog C, Nie X, Guo Y, Takei Y, YunJ, Cai L, Kim R, Carrell DT, Goriely A, Hotaling JM, Cairns BR. The Adult HumanTestis Transcriptional Cell Atlas. Cell Research (2018) 28: 1141-1157.PMID: 30315278

 

Guo J, Nie X, Giebler M … Hotaling JM, Cairns BR. TheDynamic Transcriptional Cell Atlas of Testis Development During Human Puberty. CellStem Cell,In press

 

Murphy PJ#, Guo J#, Jenkins TG … Carrell DT, Cairns BR, AstonKI. Oxidative Stress Underlies Heritable Impacts of Paternal Cigarette SmokeExposure. BioRxiv.

 

原文链接:
https://doi.org/10.1016/j.stem.2019.12.005
来源: http://www.sci666.com.cn/31723.html

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