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刘芝华团队揭示泛素化与去泛素化过程在鳞状细胞癌发生发展中的关键作用

鳞状细胞癌是一种常见的恶性肿瘤,发生于人体各个器官的鳞状上皮【1】。头颈部鳞状细胞癌全世界每年的发病人数达60万,且致死率高达40-50%【2】。食管癌在全世界肿瘤相关死亡原因中排名第六,而其中食管鳞状细胞癌占所有食管癌患者的比例高达90%【3】。最近的研究发现,不同器官来源的鳞状细胞癌有着相似的突变图谱【4】,而相同组织来源的鳞状细胞癌与腺癌则表现出不同的分子特征【5-8】,提示不同部位的鳞状细胞癌有着共同的发病特征,且区别于其他类型肿瘤。有趣的是,作为近年来研究较热的抑癌基因,ARID1A恰恰呈现出在鳞状细胞癌与腺癌中大相径庭的突变频率。例如,ARID1A在食管腺癌中缺失以及突变比例高达10%及8%【9】,而在食管鳞状细胞中的突变比例仅有1%【7】

泛素化是一种可逆的翻译后修饰过程,由E1泛素激活酶、E2泛素结合酶以及E3泛素连接酶依次介导完成【10,11】。发生泛素化修饰的底物蛋白通常会被蛋白酶体降解,但也有可能通过非降解途径影响蛋白活性、定位以及相互作用等【12,13】。与泛素化过程相反,去泛素化酶通过清除、重编辑底物上的泛素链来逆转泛素化修饰【14】。泛素化与去泛素化修饰广泛渗透到几乎所有的细胞生命活动当中,其异常调控与包括肿瘤在内的多种人类疾病密切相关【15】。迄今为止,尽管已有研究提供了关于ARID1A泛素化修饰的蛛丝马迹,但是其泛素化与去泛素化稳态的失衡在人类肿瘤中的作用尚不明确。

2020年1月7日,中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院分子肿瘤学国家重点实验室刘芝华课题组在Cell Reports杂志上发表文章TRIM32/USP11 Balances ARID1A Stability and the Oncogenic/Tumor-Suppressive Status of Squamous Cell Carcinoma系统地揭示了泛素化与去泛素化过程在调控ARID1A稳定性以及调控鳞状细胞癌发生发展中的关键作用。

刘芝华团队揭示泛素化与去泛素化过程在鳞状细胞癌发生发展中的关键作用

本研究中,为了探究ARID1A在鳞状细胞癌中的作用,研究人员首先分析了其在96例食管鳞状细胞癌组织中的表达情况,发现ARID1A的高表达与患者良好预后成显著正相关。接下来,研究人员采用蛋白酶体抑制剂MG132处理三株鳞状细胞癌细胞系,发现MG132处理后ARID1A的蛋白表达水平显著升高,该结果表明泛素蛋白酶体途径参与到调控ARID1A蛋白稳定性的过程。更重要的是,在ARID1A高表达的正常上皮细胞及鳞状细胞癌中,ARID1A的半衰期比其在低表达的鳞状细胞癌中要高很多。这些结果提示ARID1A在鳞状细胞癌细胞中的低表达很有可能是由于非突变机制——过度降解导致的。

为了进一步确认调控ARID1A稳定性的泛素连接酶以及去泛素化酶,研究人员通过免疫共沉淀的方法富集到与ARID1A发生结合的蛋白质并做质谱鉴定,共发现5个E3泛素连接酶以及4个去泛素化酶与ARID1A特异性结合。后续实验证实只有泛素连接酶TRIM32能够明显促进ARID1A的泛素化降解。TRIM32通过加速ARID1A的降解从而使其在鳞状细胞癌中的蛋白水平降低,进而促进鳞状细胞癌的快速生长与药物抵抗。另一方面,研究人员发现USP11是维持ARID1A稳定的去泛素化酶。在鳞状细胞癌中过表达USP11蛋白可以显著抑制其增殖与转移,而进一步敲降ARID1A可以完全逆转USP11的抑癌功能,说明ARID1A是USP11在鳞状细胞癌中的关键作用底物。

接下来,研究人员验证了TRIM32与ARID1A在鳞状细胞癌细胞系以及病人组织中的表达水平均存在显著的负相关,而USP11与ARID1A的表达水平呈明显正相关。最后,研究人员发现ARID1A的缺失通过激活跨膜受体SDC2的表达来激活癌症相关信号通路如PI3K/Akt, MAPK, Wnt通路等,并证实TRIM32/USP11的稳态失衡导致ARID1A的过度降解是促进鳞状细胞癌发生发展的重要因素之一。

综上所述,这项研究系统地揭示了泛素化与去泛素化过程在调控ARID1A稳定性以及调控鳞状细胞癌发生发展中的关键作用。作者发现SDC2是ARID1A低表达促进鳞状细胞癌发生发展的下游环节,并提出将SDC2中和抗体应用于ARID1A低表达的鳞状细胞癌患者的治疗方法具有潜在意义。需要注意的是,该项研究发现,尽管TRIM32与USP11在调控ARID1A蛋白稳定性方面存在拮抗关系,但是其对ARID1A的泛素化与去泛素化修饰并不依赖于同一赖氨酸位点,这也提示关于ARID1A的泛素化调控过程还需要更多的后续研究来进一步阐明。

刘芝华团队揭示泛素化与去泛素化过程在鳞状细胞癌发生发展中的关键作用
原文链接:
https://doi.org/10.1016/j.celrep.2019.12.017

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