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  2. 研究进展

c-Jun过表达阻止CAR T细胞耗竭 ​

嵌合抗原受体(Chimeric antigen receptor,CART细胞疗法对血液系统的恶性肿瘤有不错的疗效,但并不是所有病人都获得持续长效的肿瘤控制。多种因素限制了CAR T细胞的疗效,包括对高密度抗原的需求,肿瘤微环境中的抑制性因素和T细胞耗竭导致的T细胞功能失调等【1-3】。T细胞耗竭逐渐被认为是一个引起CAR T细胞功能失调的重要原因,基因工程设计出抵抗耗竭的CAR T细胞或能改善CAR T肿瘤疗法的临床效果。T细胞耗竭表现为高表达抑制性受体以及广泛的转录水平和表观遗传学水平改变【4】,但引起这些功能改变的具体机制并不知晓。
 
近日,来自美国Stanford University School of Medicine的Crystal L. Mackall教授团队在Nature上发表了题为c-Jun overexpression in CAR T cells induces exhaustion resistance的文章,发现在CAR T细胞中过表达c-Jun可以使CAR T细胞抵抗耗竭,提高CAR T细胞的抗肿瘤效果。
 
c-Jun过表达阻止CAR T细胞耗竭 ​
 
已有文献表明,GD2特异性的14g2a scFv,CD3ζ和CD28信号结构域组成的CAR(GD2-28z)可以通过非抗原依赖的Tonic signalling从而引起CAR T细胞的耗竭【3】。本研究中,研究团队构建14g2a-E101K scFv构建CAR,其对GD2有更高的亲和力(HA-28z)。和CD1928z CAR T细胞(没有tonic signalling)相比,HA-28z CAR T细胞具有更明显的耗竭特征,包括扩增能力的降低,抑制性受体的表达增多,效应细胞分化降低,IFNγ和IL-2分泌减少,RNA-seq和ATAC-seq测序分析HA28z CAR T细胞在转录水平和表观遗传学水平都有耗竭T细胞的特征。进一步分析测序数据,发现AP-1–bZIP和bZIP–IRF结合基序在耗竭CAR T细胞上的富集,以及一些其他耗竭相关转录因子的表达,同时蛋白水平上,研究团队发现,耗竭T细胞上相对较高水平的BATF和IRF4转录因子,而经典的AP-1因子c-Jun表达较低。经典的AP-1异源二聚体c-Fos–c-Jun能够促进IL2的转录,而其他的AP-1家族和IRF家族能够拮抗c-Jun的活性或者促进免疫调节功能基因的表达,免疫共沉淀分析HA-28z CAR T细胞中JunB, BATF, BATF3和IRF4复合体的确有增加。
 
之后,研究团队利用JUN-P2A-CAR双基因载体在CAR T细胞中过表达c-Jun。抗原刺激的JUN-HA-28z CAR T细胞明显增加的IL-2和IFNγ水平,同时JUN-HA-28z CAR T细胞具有更高的效应功能和记忆细胞的形成,以及长期增殖的能力。通过对c-Jun突变和生物信息学分析,研究团队发现c-Jun通过减少或者取代促耗竭的AP-1分子复合物和染色质的结合而发挥对T细胞耗竭的抵抗。最后,通过构建小鼠体内肿瘤模型,研究团队发现JUN改造后的CAR T细胞在体内具有更好的抗肿瘤效应,不管是针对血液肿瘤还是实体肿瘤,都有不错的疗效。
 
总之,本研究通过在体外构建T细胞耗竭模型,发现AP-1-bZIP家族在人T细胞耗竭中的作用,且c-Jun过表达可以使CAR T细胞抵抗耗竭,更好的发挥抗肿瘤效应。
 
原文链接:
https://doi.org/10.1038/s41586-019-1805-z
1. Walker AJ, MajznerRG, Zhang L, Wanhainen K, Long AH, Nguyen SM, et al. Tumor Antigen and ReceptorDensities Regulate Efficacy of a Chimeric Antigen Receptor Targeting AnaplasticLymphoma Kinase. Molecular therapy : thejournal of the American Society of Gene Therapy 2017;25:2189-201.
2. Long AH, Highfill SL, Cui Y,Smith JP, Walker AJ, Ramakrishna S, et al. Reduction of MDSCs with All-transRetinoic Acid Improves CAR Therapy Efficacy for Sarcomas. Cancer Immunol Res 2016;4:869-80.
3. Long AH, Haso WM, Shern JF,Wanhainen KM, Murgai M, Ingaramo M, et al. 4-1BB costimulation ameliorates Tcell exhaustion induced by tonic signaling of chimeric antigen receptors. Nat Med 2015;21:581-90.
4. Wherry EJ, Kurachi M. Molecularand cellular insights into T cell exhaustion. Nat Rev Immunol 2015;15:486-99.

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