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文献解读:基因家族泛癌分析

  又是周一啦,经过周末休整的你满血复活了吗!今天跟大家文献解读的是发表在Oncogene(IF: 6.634)上的一篇文章,主要是通过整合多组学和注释数据资源,构建去泛素化网络,对泛素特异性加工蛋白酶(USPs)的泛癌分析进行全面研究。这是一篇关于基因家族的生物信息学分析文章,实验方法也都比较常用,整篇文章的结构很值得我们学习,一环套一环,非常有条理性。话不多说,就让我们赶快开始今天的学习吧!
 
An integrative pan-cancer analysis of biological and clinical impacts underlying ubiquitin-specific-processing proteases
泛素特异性处理蛋白酶的生物学和预后相关的整合泛癌分析
 
泛素特异性加工蛋白酶(USPs)是最大的去泛素化酶(DUB)亚家族,在癌症中发挥重要作用。然而,USPs的临床应用仍然受到对其底物和作用认知不明的限制。这篇文章主要通过整合多组学数据和注释数据资源,构建去泛素化网络,对USPs进行全面的泛癌分析研究。研究表明,大多数USPs会对表达、预后以及癌症信号通路产生影响。另外,基于DUB-底物模型,文章预测到一些新的癌症相关USIs(USP与其底物之间的相互作用)。并且,USIs的表达特征揭示了具有临床意义的癌症亚型,其中关键的USPs和底物之间的协同作用会对亚型预后产生影响。
 
一.USPs的多维组学数据分析

既然是USPs泛癌分析,当然最先需要展示的就是USPs相关基因的突变频率,突变种类,以及USPs基因表达对不同癌型患者预后的影响,分析结果图1所示。所需突变,mRNA表达和预后数据均来自TCGA数据库。做泛癌分析的同学可以学习下C图哦,小小的图但是包含着大大的信息。左侧标注相应USPs在肿瘤组织中上调或下调比例,红色或绿色星号表示上调或下调比例为>25%。红色方块和绿色方块分别代表USPs是否在相应癌型中发生差异表达,方块中的粉色和蓝色圆圈分别代表对预后的有利影响以及不利影响。圆圈大小代表对预后影响的显著性。底部的条形图代表对预后有利和不利的USPs的比率,并与随机选择2000个基因计算对预后影响有利和不利结果的比较。大部分USPs基因表达都会对患者预后造成一定影响。另外,作者通过计算USPs的mRNA表达和蛋白表达之间的皮尔斯相关系数,发现在USPs的mRNA表达和蛋白表达具有较高的一致性。

文献解读:基因家族泛癌分析

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 图1. USPs的多维组学数据分析
 
二.USPs潜在的生物学功能

USPs潜在的生物学功能可以从它们参与的通路中推断出来。为阐明USP在不同癌症类型中对通路的影响,研究者构建了一个泛癌的USPs-通路相互作用概述。在每种癌症类型中,使用WGCNA R包计算每个USPs与其他基因之间的相关系数,并根据绝对值对它们进行排序。对于每个USP,使用信号通路影响分析(SPIA)算法来对显著影响的前500个基因进行通路富集分析。不同癌型中富集到的通路,以及USP基因对通路的影响如图2所示。圆形图展示出在十种癌症中的USPs和通路之间的相关性(p-value < 1 × 10–5)。

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 图2. 泛癌的USPs-通路相互作用概述
 
 三. USPs与底物的相互作用(USIs)可以解释USPs对癌症的影响
USPs的主要功能是使特异性底物去泛素化。所以,USPs与通路之间的相关性可能取决于相应的USIs。为系统地描述这种类型的互作,应该构建基准DSIs。文章使用去泛素相关关键词检索PubMed中的相关文献,基于mineR包提取已经被实验证实的DSIs。还从另外两个资源中收集已经被实验证实的DSIs。这些DSIs共包含67dub264个底物的组成的389对互作关系。实验证实的USPs-底物互作网络,USPs底物的富集分析,MSPIs(基于质谱的DUBs蛋白质相互作用)DSIs(DUB和底物之间的相互作用),对预后产生影响的USP底物比例如图3所示。

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图3. USPs与底物的相互作用
 
 四. DSI预测模型可以识别出更多与癌症相关的USIs
为识别出更多的USPs潜在底物,研究者构建出一个新的DSI预测模型。以基准DSIs389对)作为预测模型的阳性数据集,基于mersen – twister随机数生成器从93DUBsHPM17294个有效蛋白中随机选择一个DUB和一个底物(不包括阳性DSIs的蛋白对),生成3890对蛋白质对的阴性参考数据集。然后计算包括表达、功能、网络和结构在内的多维关联特征,用以描述阳性和阴性数据集中的蛋白质对。最后,通过合成的少数过采样技术生成一个平衡的数据集,并使用支持向量机(SVM)训练和测试分类器。此外,还使用KNN算法预测样本中缺失值,并在两套独立数据集中验证模型性能。实验结果表明,DUBs及其底物比随机情况在蛋白表达水平、基于基因本体论(GO)的功能、蛋白相互作用网络和结构域上具有更强关联性。预测模型流程,预测DSI和随机DRI的比较,独立数据集中验证的结果如图4所示。

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 图4. DSI预测模型的构建
 
 这个模型被进一步应用于识别更多与癌症相关的USIs。74,767对候选蛋白对中,预测概率大于0.8的有8736对。综合top500预测结果和USIs基准,构建高置信度USI网络(5a)。除已报道的底物,还发现一些未知的癌症相关底物,如USP8ERBB2YAP1USP10NFKB1MDM4,以及USP22SRC
 
与已知的底物相比,发现许多onco-driver底物,特别是那些具有致癌潜力的底物(5b)。基于这些结果,这些底物的去泛素化可能影响癌症的发展和进展。此外,研究者还通过去泛素化实验,验证对三个代表性USPs (USP8USP10USP22)的预测结果。预测的USI网络可以为未知的USIs提供新的探索思路。预测的USI结果,以及对三个USPs的实验验证如图5所示。

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 图5. USPs底物的预测和验证。
 

 五. 利用USI网络定义具有去泛素化异质性并与预后相关的癌症亚型

为描述USPs介导的去泛素化在癌症类型中的异质性,文章根据48USPs及其820个底物在高可信USI网络中的表达数据 (包括mRNA和蛋白表达)将肿瘤样本分组(聚类),其分别被分成2-4组不等。在样本数量较大的14种癌症类型中,有9种癌症类型被分为不同的亚型,且预后存在显著差异。表明去泛素化的异质性可能影响癌症预后,并可作为预测预后的良好指标。

 

为确定去泛素化异质性背后的分子差异,进一步识别聚类间差异表达的底物。对于大多数癌症类型,包括LIHC、LUADLGG和胃腺癌(STAD),大多数底物在预后不良的簇中上调。相反,对于KIRC,大多数底物在预后差的簇中下调(6b)。同时,去泛素化功能的异质性主要集中在一系列通路上,如细胞周期通路和MAPK信号通路中。

 

通过对癌症类型前30位亚型驱动因素的比较,发现某些癌症类型的亚型可能具有共同调节机制,如LIHCLUAD重叠较大(6d),并共享一些亚型相关通路(6c)。亚型驱动的详细表达模式显示,LIHC (LIHC-c2)LUAD (LUAD- c1)中预后不良的亚型主要与上调的底物有关。在不同癌型中不同类别间的预后差异,USP上下调比较,差异表达底物富集分析及不同癌型间富集通路的交叠如图6所示。

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图6. 基于USIs的癌症亚型识别与分析
 

 六. 癌症类型依赖的USPs和底物协同作用导致亚型间的预后异质性

底物由相应的USPs调控,在不同的癌症亚型中表达不同 (7a),适当调整它们的表达可能会改善治疗效果。通过底物驱动的USPs及其相应USPs基因表达值的聚类,分别对LIHCLUADKIRC以及外部数据集GSE14502患者进行分型,GSE14502两类患者存在显著预后差异。另外,在CCLE中基于聚类结果将患者分成两类,两类患者对Panobinostat的药效反应也存在差异。通过进一步评估USPs和底物两两组合后的预后效应,发现许多USPs及其底物在LIHCLUAD中的高表达可能导致不良预后 (7b)。因此,抑制某些USP或其底物对可能有助于改善预后。KIRC识别出多个USI共高表达导致预后较好,尤其是USP8(7b)。这些USIs意味着有希望通过靶向USPs改善预后不良亚型的治疗。不同癌型中USP及其底物表达,协同预后如图7所示。 

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 图7. USPs和底物协同作用导致亚型间的预后异质性
 
文章的内容大概就是这些,我们来总结下吧。首先,进行USPs的多维组学数据分析,展示USPs相关基因的突变频率,突变种类,以及USPs基因表达对不同癌型患者预后的影响。接着,通过识别与USPs表达存在较高一致性的基因推断其潜在生物学功能。构建USPs与底物的相互作用网络,并根据已知的DSIs预测出更多与癌症相关的USIs,利用USIs网络定义具有去泛素化异质性并与预后相关的癌症亚型。最后,利用癌症类型依赖的USPs和底物协同作用研究亚型间的预后异质性。

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