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从K药四大研究失利看免疫治疗使用趋势及注意事项

PD1/PDL1免疫治疗近年非常火爆,强势进击各大肿瘤。但随着研究不断进行,以Keytruda为代表的PD1们其也“弱项”尽显。回顾2019年,免疫治疗在不少大型研究中失利,不禁让我们沉思要如何才用好这把利刃,究竟哪些患者能从PD1治疗获益?哪些方案能提升PD1疗效?小编今天从一些经典的研究结果来给大家深入分析。

K药肝癌III期研究二线失利:联合治疗或是提效方案

今年,期待已久的keynote240公布了最终结果,该试验未能达到研究终点,K药最终败下阵来。这项随机双盲全球研究纳入了413例接受过索拉非尼治疗的患者,在二线接受K药或安慰剂治疗。主要研究终点为PFS(无进展生存期)和OS(总生存期),两者预设值为P=0.174和P=0.002。

结果显示,K药对比安慰剂的主要终点指标PFS并未达到预设的统计学差异(HR=0.781,P=0.0186;预设P值为0.0022),试验失败。

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同样,OS也没有达到预设的研究终点,两组分别为13.9 vs 10.6个月(P=0.0238),与PFS双双得到阴性结果。

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这项大型研究的失利不禁引人深思,免疫治疗并不能通吃所有癌种。不过,虽然Keynote240研究提示免疫治疗单药力量有限,但却可以通过联合来增效。最典型的例子就是IMbrave150研究,使用阿特珠单抗+贝伐单抗的组合在一线成功突破了索拉非尼十几年来“不可动摇”的地位,OS未达到(P=0.006),PFS显著延长了2.5个月(6.8 vs 4.3个月,P<0.0001)。目前,国内诸多药企也在开展PD1联合方案的研究,如恒瑞PD1+阿帕替尼等,以取得PD1单药不能达到的成绩。

K药三阴乳癌后线III期研究失败:获益人群筛选或是免疫治疗的关键

K药在乳腺癌研究Keynote119三期研究中失利。该研究纳入了经一线/二线治疗后进展的晚期三阴乳腺癌患者,随机分为K药组或标准化疗组。结果显示,在总人群中,K药未能达到主要研究终点OS,HR为0.96。

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对人群中的PDL1表达进行分层分析,发现PDL1 CPS≥1%及≥10%都未能展现显著获益,P值分别为0.073和0.057。在PDL1 CPS≥20%的高表达人群中,才终于看到OS获益,HR=0.58(0.38-0.88)。PFS在总人群,CPS≥1%,CPS≥10%和 CPS≥20%的HR分别为1.60、1.35、1.14和0.76。

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以上研究得出,K药后线治疗三阴乳癌在总人群中失利,进行PDL1表达亚组分析后才发现CPS越高则获益趋势越大,提示使用免疫治疗之前对获益人群的精准筛选十分有必要。再举一个例子,IMpassion130阿特珠单抗+化疗在治疗PDL1阳性患者中就取得了成功,PFS和OS较化疗组分别延长了2.5(7.5 vs 5个月)和9.5个月(25 vs 15.5个月)。

K药一线治疗PDL1阳性EGFR突变疗效低:用PD1应避开不可触及的“雷区”

一项II期研究(NCT02879994)纳入了未经靶向治疗的PDL1阳性EGFR突变晚期NSCLC(非小细胞肺癌)患者,使用K药进行治疗。该试验入组因缺乏疗效而提前终止,只入组了11例患者,其中64%有EGFR常见突变(19del/L858R),73%的患者为PDL1高表达(≥50%)。结果显示,ORR(客观缓解率)为9%,只有1例有效,并且这例患者在治疗10周期后出现EGFR突变消失。中位PFS为119天。

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这项研究与既往众多研究结论相符,EGFR突变是免疫治疗的禁区,因此并不建议EGFR突变NSCLC患者一开始就接受免疫治疗,还是要以靶向药物为主。

K药±化疗一线治疗胃癌失败:讲究治疗人群和时机,应按获批治疗线数来用

2019年ASCO大会公布的Keynote062三期研究纳入了初治的HER2阴性PDL1阳性晚期胃癌患者,分为三组:K药单药 vs K药+化疗 vs 安慰剂+化疗。主要研究终点为OS和PFS。

从K药四大研究失利看免疫治疗使用趋势及注意事项

结果显示,对于PDL1阳性(CPS≥1)患者,K药单药组与化疗组相比,中位OS无差异,为10.6 vs 11.1个月(HR=0.91)。

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将分析人群提高到CPS≥10,K药终于显示出优势,中位OS为17.4 vs 10.8个月(HR=0.69)。PFS和ORR:不论是CPS≥1还是CPS≥10 人群,K药单药均无获益。

而最遗憾的是,K+化疗联合治疗组竟未能达到预设的OS研究假设。CPS≥10 人群,OS仅有改善趋势,数值上提高了1.5个月,HR为0.85(12.3 vs 10.8个月,P=0.158)。PFS和ORR:不论是CPS≥1还是CPS≥10 人群,K药联合化疗均无获益。免疫+化疗并未优于化疗,1+1=1,胃癌的这场失利让人心惊!

从K药四大研究失利看免疫治疗使用趋势及注意事项

这项研究再次警示,PD1并非所有患者都适用,临床还是应该按照批准来使用,尤其是在一些具体癌肿的治疗线数。就如以上研究,K药在一线折戟后使用应小心,但是PD1在胃癌三线及以后治疗已经获得FDA批准。目前,国内外药企在胃癌也开展了PD1联合的一线治疗研究,期待战绩。

总  结

综上,PD1/PDL1免疫治疗虽然火热,但是癌症患者在选择治疗方案时还是要理性及慎重看待,应该根据现有的研究数据和指南进行用药,勿以“从众”、“试一试”的心态盲目试用。

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