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Nature:终于找到二甲双胍调节体重的重要靶点

二甲双胍是世界上使用最广泛的药物之一,自20世纪50年代以来,二甲双胍一直被用来治疗2型糖尿病。然而由于二甲双胍的作用非常广泛,在使用过程中被发现有许多显著的益处,而且药物的毒副作用很小,时下成为了“神药”一般的存在。

二甲双胍是一种在生理pH值下以质子形式存在的强碱,因此不易通过细胞膜。研究发现,在啮齿类动物中,口服250-300mg/kg的二甲双胍,其血药浓度仅约为10-15μM,但是其在肝脏中的浓度比其他器官高得多,高达40-1000μM【1】。而在人体中也发现了类似的组织分布和血药浓度【2】。肝脏中二甲双胍的累积对于抑制肝脏葡萄糖的产生非常重要,这其中包括了抑制果糖-1,6-二磷酸酶和线粒体甘油-3-磷酸,以及激活AMP依赖的蛋白激酶(AMPK),从而通过磷酸化抑制乙酰辅酶A羧化酶(ACC)来改善胰岛素抵抗;二甲双胍还可以通过改变肠道菌群,刺激胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的释放而降低血糖,当然GLP-1的增加并不是二甲双胍降低葡萄糖的必要条件【3】

近些年有研究发现,二甲双胍可以用于预防或延缓高危人群的2型糖尿病的发病。研究发现,接受二甲双胍治疗的高危人群的体重、血糖和胰岛素水平均降低,而胰岛素敏感性增强。今年5月份发表在Annals of Internal Medicine上的一项糖尿病预防项目(DPP)中,明确指出二甲双胍可以诱导受试者体重的长期持续性下降,而这引起了人们对该药物化学预防作用重要性的关注【4】。虽然目前对于二甲双胍调节胰岛素敏感性的机制研究的很多,但是其对于体重降低的作用机制还知之甚少。

 

2017年,一项观察性流行病学研究指出,血液循环中生长分化因子15(GDF15)的水平是血糖异常患者使用二甲双胍的生物标志物,其浓度反映了二甲双胍的使用剂量【5】。已知GDF15是一种由细胞对压力应激作出反应时产生的肽类激素,通过一种仅在后脑部表达的受体复合物发挥作用,从而抑制食物的摄入。这就不得不让人联想,二甲双胍对体重的影响是否与GDF15有关呢?

 

所谓无巧不成书,2019年12月9日,Nature Metabolism刚发表了一篇短文指出二甲双胍诱导的GDF15的增加对抑制食欲和促进减肥的重要性【3】

Nature:终于找到二甲双胍调节体重的重要靶点

时隔仅半月,2019年12月25日,来自英国剑桥大学的Stephen O’Rahilly教授团队就在Nature上在线发表题为“GDF15 mediates the effects of metformin on body weight and energy balance”的文章,相比于前者,这篇文章更详细地描述分析了来自临床、细胞、类器官和小鼠的大量数据,首次确定了体内对二甲双胍产生反应的GDF15的组织来源,更深入而有力地揭示了GDF15在调节二甲双胍对体重和能量平衡的有益影响方面发挥重要作用的分子机制。

 

Nature:终于找到二甲双胍调节体重的重要靶点

在两项独立的随机对照临床试验中,本文的研究者分析发现,不论是短期给药(2周)还是长期给药(6、12、18个月),二甲双胍的服用均提高了受试者体内循环CDF15的表达水平。与此同时,研究者还观察到,在长期临床试验中,GDF15表达量增加与体重减轻之间的相关性明显。

根据这些临床数据的发现,研究人员继而进行了一系列动物实验,以确定GDF15的变化与二甲双胍引起的体重变化之间的潜在因果关系。

在野生型小鼠中,二甲双胍可以阻止高脂饮食诱导的体重增加,但是在缺乏GDF15或其受体GFRAL的小鼠中则无此现象,与此同时,在高脂喂养的肥胖小鼠中,二甲双胍减轻体重的作用可以被GFRAL拮抗剂抗体所逆转。进一步的,对使用GFRAL抗体的二甲双胍和安慰剂处理的小鼠进行间接测热法分析表明,二甲双胍诱导GDF15表达量的增加所引起的食物摄入减少和不恰当的高能量消耗都是体重减轻的重要原因。此外,实验还发现,虽然二甲双胍对循环血糖和胰岛素水平的影响不依赖于GDF15,但是与GDF15相关的体重减轻可能有助于增强胰岛素敏感性。

那么,体内对二甲双胍产生反应的循环GDF15到底来源于哪里呢?研究人员给高脂饮食的小鼠服用二甲双胍后检测GDF15基因在各组织中的表达,结果显示,二甲双胍可以在多种细胞中诱导GDF15的表达,但至少当口服给药时,GDF15的mRNA在远端小肠、结肠和肾脏中的诱导最为显著(图1)。进一步的,由于GDF15是细胞综合应激反应(ISR)通路的下游靶点,本文细胞及类器官实验均表明,双胍类药物对GDF15表达的影响至少部分依赖于该通路。

Nature:终于找到二甲双胍调节体重的重要靶点

图1 GDF15原位杂交

综上所述,本文详细而全面地发现二甲双胍对体重的影响是通过GDF15发挥作用的,值得注意的是,本文首次证实远端小肠和结肠是二甲双胍诱导GDF15表达的主要部位,这也为二甲双胍对肠上皮的作用可能介导其某些有益功能提供了进一步的机制。总之,作为世界上最常用的处方药,本研究是理解二甲双胍作用方式的一个重大进展。

原文链接:

https://doi.org/10.1038/s41586-019-1911-y

1. Chandel, N. S. et al. Are metformin doses used in murine cancer models clinically relevant? Cell Metab. 23, 569–570 (2016).
2. Frid, A. et al. Novel assay of metformin levels in patients with type 2 diabetes and varying levels of renal function: clinical recommendations. Diabetes Care 33, 1291–1293 (2010).
3. Emily A. Day, Rebecca J. Ford, Brennan K. Smith et al. Metformin-induced increases in GDF15 are important for suppressing appetite and promoting weight loss. Nature Metabolism. 2019, 1:1202–1208.
4. John W Apolzan, Elizabeth M Venditti, Sharon L Edelstein et al. Long-Term Weight Loss With Metformin or Lifestyle Intervention in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. Ann Intern Med, 2019. 170 (10), 682-690.
5. Hertzel C Gerstein, Guillaume Pare, Sibylle Hess et al. Growth Differentiation Factor 15 as a Novel Biomarker for Metformin. Diabetes Care,2017, 40 (2), 280-283.

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