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肥胖与种类在内的多种人类重大疾病密切相关

人们常说一胖毁所有,不过大部分情况下还是针对于外形。但最近一项研究表明,肥胖能够促进肿瘤发生,这才是真正的一胖毁所有。
2019 年 11 月 21 日,来自美国希望之城国家医疗中心的Hua Yu团队和Saul Priceman团队合作在Cell metabolism杂志上发表题为“STAT3 Activation-Induced Fatty Acid Oxidation in CD8 + T Effector Cells Is Critical for Obesity-Promoted Breast Tumor Growth”的文章,该研究发现STAT3驱动的脂肪酸氧化对肥胖促进的乳腺癌生长至关重要。
 
肥胖与种类在内的多种人类重大疾病密切相关
研究背景:
肿瘤是一种复杂的疾病,遗传、环境和生活因素等都会导致它的发生和发展。在过去二十年中,流行病学相关证据表明肥胖、营养过剩能促进癌症的发生,但是其中的具体机制目前还不清楚。
 
研究结果:
首先为了确认肥胖与乳腺癌发展的关系,作者使用高脂食物喂养小鼠诱导小鼠肥胖,同时选择的小鼠是一种可自发乳腺肿瘤的模型(PyMT)。观察肿瘤大小可以看出与低脂食物相比,高脂食物诱导的肥胖小鼠体内肿瘤明显增大并且肺部转移的发生率更高。这个结果确定了肥胖可以促进乳腺癌的发展。
 
肥胖与种类在内的多种人类重大疾病密切相关
CD8 + T细胞是主要的抗肿瘤分子,因此,作者猜想肥胖可能通过调节CD8 + T功能来促进乳腺癌发生。通过比较正常乳腺癌患者和肥胖型乳腺癌患者体内颗粒酶B(CD8 +T 细胞杀伤活性的标志物)的表达量发现肥胖型乳腺癌患者体内的颗粒酶B含量明显降低,这就说明在肥胖促进乳腺癌发生过程中,CD8 + T细胞的功能受到了抑制。
 
肥胖与种类在内的多种人类重大疾病密切相关
肥胖如何抑制CD8 + T细胞的功能呢?
 
先前有文章指出,在肥胖发生的过程中,stat3处在较为活跃的状态,而且在肿瘤微环境中,stat3能够抑制CD8 + T功能,从而促进肿瘤发生。因此作者猜想肥胖抑制CD8 + T细胞的功能可能依赖于stat3。
 
为了验证这个猜想,作者构建了T细胞stat3特异性条件缺陷鼠。结果显示,当T细胞敲除STAT3后,乳腺和肺部转移的肿瘤都明显减少,并且活化的效应T细胞比例明显提高。
 
肥胖与种类在内的多种人类重大疾病密切相关
肥胖与种类在内的多种人类重大疾病密切相关

但是STAT3影响T细胞的机制还不清楚。作者先前的研究证明在肿瘤细胞中JAK-stat3可以选择性地激活脂肪酸氧化信号通路,而CD8+T细胞恰恰可以利用外源性的脂肪酸。那么STAT3是否是通过激活T细胞中脂肪酸氧化抑制糖酵解而影响他的功能?
 
作者在敲除STAT3的T细胞中检测肉毒碱棕榈酰基转移酶CPT1B(一种脂肪酸氧化过程中的关键性限速酶)和甘油醛3- 磷酸脱氢酶GAPDH (糖酵解的标志酶)、己糖激酶HK2 (糖酵解的标志酶)的表达,与正常的T细胞相比STAT3敲除后CPT1B表达量明显降低而GAPDH和HK2的表达量明显提高。这一结果表明STAT3促进了T细胞中脂肪酸氧化抑制糖酵解作用。
 
肥胖与种类在内的多种人类重大疾病密切相关
那么脂肪酸氧化会不会影响CD8+T细胞的功能?通过使用脂肪酸氧化的抑制剂Perhexiline处理T细胞可以看出脂肪酸氧化抑制了肿瘤中效应T细胞的功能。
 
肥胖与种类在内的多种人类重大疾病密切相关
有研究发现PD1可以促进细胞中脂肪酸氧化同时抑制糖酵解。作者猜想PD1作为T细胞功能负调控的重要蛋白是否通过STAT3调控这种细胞代谢?因此作者在STAT3敲除和未敲除T细胞中分别使用PD-L1处理然后检测CPT1B,HK2和GAPDH的表达水平,由下图可以看出在CD8+T细胞中PD1通过STAT3抑制糖酵解作用。 

肥胖与种类在内的多种人类重大疾病密切相关
最后作者验证了肥胖因子Leptin也可以通过激活STAT3影响肿瘤发展。
 
肥胖与种类在内的多种人类重大疾病密切相关
总之,该研究不仅揭示了CD8 + T效应细胞中的STAT3 可以促进脂肪酸氧化,抑制糖酵解和IFNγ分泌,而且还发现了PD-1与Leptin是通过STAT3影响CD8 + T效应细胞中的脂肪酸氧化,影响肿瘤的发展。完整地建立了肥胖与肿瘤的联系及具体的分子机制,这一发现为肥胖相关乳腺癌的治疗提供了新的思路。
肥胖除了促进肿瘤发生发展,还能诱导其他多种疾病发生。
 
早在1979年3月,来自美国佛罗里达州立大学的DANIEL L. McGEE团队就在Diabetes Care杂志上发表题为“Diabetes and glucose tolerance as risk factors for cardiovascular disease: the Framingham study”的临床研究论文,指出肥胖和葡萄糖耐受是导致心血管类疾病发生的重要风险因子。
 
肥胖与种类在内的多种人类重大疾病密切相关
2004年12月,来自哥伦比亚大学的NIKOLAOS TEZAPSIDIS团队在The FASEB Journal杂志上发表题为“Obesity-related leptin regulates Alzheimer’s Aβ”的研究型论文,揭示肥胖相关的瘦素能够促进Aβ形成和阿尔茨海默病的发生。

肥胖与种类在内的多种人类重大疾病密切相关
可以看到,肥胖与多种人类重大疾病密切相关。因此,为了避免一胖毁所有,奉劝各位科研同行们管住嘴,迈开腿。
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