1. sci666首页
  2. 文献解读

文献解读:IL-17免疫轴上的免疫治疗靶标

文献解读:IL-17免疫轴上的免疫治疗靶标

通过上两次介绍,我们对文章介绍的IL-17及其相关的细胞、细胞因子等有了一定的了解。IL-17免疫轴的调节潜力使得IL-17成为癌症免疫疗法中引人注目的靶标。然而,IL-17促肿瘤和抗肿瘤的矛盾作用使得“一刀切”的方法不太可能成功。相反,我们可能需要针对不同的癌症类型,阶段,甚至特定的IL-17亚型和受体亚基进行个体化的IL-17免疫治疗。这里,我们一起关注IL-17轴的肿瘤免疫治疗靶标。

文献解读:IL-17免疫轴上的免疫治疗靶标

IL-17 + Th17和γδT细胞的免疫治疗可能性

决定γδT和Th17细胞抗肿瘤极性的细胞因子(左)

IL-17轴最强的抗肿瘤特性似乎与IFNγ+γδT细胞和IFN-γ+ IL-17 +混合Th1 / Th17细胞的诱导有关。Th17和γδT细胞的可塑性使Th17和γδT细胞成为IL-17轴免疫调节的主要靶标。全面了解决定γδT和Th17细胞抗肿瘤极性的细胞因子至关重要。尽管有研究表明γδT细胞产生的IFN-γ和IL-17是在胸腺中通过表观遗传和转录编程来发展形成的,但IL-1,IL-12,IL-15,微生物肽以及特定TCR结合也可以促进γδT细胞产生IFN-γ。TCR刺激,IL-1,IL-6和IL-12则使Th17细胞获得混合的Th1 / Th17表型并产生IFN-γ。

在进行γδ和Th17细胞免疫治疗之前,还需要更多的研究去优化细胞因子环境

Adoptive cell transfer(ACT,右)

为了优化免疫治疗和ACT(过继性细胞免疫疗法),检测促进γδ和Th17 T细胞的抗肿瘤极性的免疫受体也很重要。

γδT细胞表达PD-L1,PD-1,BTLA,galectin-9,TLR和NK免疫球蛋白受体,包括NKG2A,KIR2DL1和KIR3DL1。抗PD-1和抗PD-L1治疗已被证明可以增强γδT细胞依赖性的肿瘤破坏作用。B淋巴细胞和T淋巴细胞减毒剂(BTLA)负调节γδT细胞的细胞毒性和IL-17的产生,但BTLA拮抗作用在γδT细胞中的临床应用尚待探索。TLR连接通过抗原特异性TCR共刺激直接增强γδT细胞的细胞毒性反应,而且这方面仍需继续探索。Galectin-9同时具有免疫抑制和免疫增强功能。作者团队发现,galectin-9在γδT细胞上高表达,并且抑制galectin-9与检查点阻断免疫疗法协同作用导致肿瘤消退。

与γδT细胞一样,Th17细胞也具有特征性的免疫受体特征,通常表现出低水平的PD-1,GRZB和穿孔素,同时高表达共刺激标记物ICOS和CD28,这也是其用于ACT的重要因素。Th17细胞由于具有自我更新,持久活性和对凋亡的抵抗力,因此可以γδT在体内介导并促进长期的抗肿瘤免疫力。

在极化条件下(用IL-2和抗原)对Th17细胞进行离体刺激,使Th17细胞的抗肿瘤活性的持续时间延长了一倍,并使体内持续存活的Th17细胞数增加了近16倍。ICOS刺激还诱导PI3K和Wnt /β-catenin存活途径,从而促进记忆Th17细胞的自我更新和生成。与传统的CAR T(嵌合抗原受体T细胞免疫疗法)细胞相比,用于ACT的ICOS刺激性CAR T细胞具有增强的IFN-γ和T-bet表达,有助于肿瘤消除(Guedan等人,2014)。因此,在以后的Th17 ACT治疗中应考虑ICOS刺激,PI3K抑制和beta;-连环蛋白阻滞。

γδT细胞也被用于ACT免疫疗法。Vγ9Vδ2T细胞是人类血液中含量最高的γδT细胞,并已成为ACT免疫疗法的主要焦点。值得注意的是,γδTCR不需要将抗原与MHC受体结合形成MHC受体复合体就能产生免疫反应,从而快速协同先天免疫系统响应外来肽。单克隆γδT细胞受体也是抗原特异性的,不同的δ和γ链具有特定的活化配体。已经证明某些TCR在胰腺癌和结肠癌中是可靶向的,而为了ACT的其它肿瘤应用,目前关于每个γδT细胞亚群的细胞毒性特征进行研究和评估也在进行中。

最后,需要引起注意的是IL-17免疫轴上的微生物组,因为IL-17轴在宿主对病原体和共生生物的免疫反应中起着不可或缺的作用。研究发现,抗生素消除微生物的同时以IL-17依赖性的方式降低癌症的生长,这说明细菌和IL-17在肿瘤发生早期阶段的促肿瘤作用。此外,已显示微生物刺激可改变包括γδT细胞,Th17 T细胞等免疫细胞的免疫抑制表型。因此,同时进行免疫检查点阻断来调节微生物组可能会改变IL-17的产生,并为基于抗IL-17的疗法提供更多机会。

好了,关于Targeting the interleukin-17 immune axis for cancer  immunothery一文中IL-17的三次介绍结束了,但科研探索之路仍在继续。

这些可能会帮助到你: 问答社区 | 共享百度SVIP | 留言建议

欢迎入群交流:生信分析群: 732179952 · Meta分析群: 797345521 · 医学科研交流群: 797345521

发表评论

登录后才能评论