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文献解读:IL-17免疫轴上的细胞因子和细胞极性

文献解读:IL-17免疫轴上的细胞因子和细胞极性

上次,我们了解了IL-17在肿瘤微环境中的促肿瘤生长和抗肿瘤的双重特性,并且IL-17使γδT细胞、Th17细胞的极性改变而发挥抗肿瘤作用。肿瘤微环境中,γδT和Th17 T细胞是主要产生IL-17的两种炎性细胞,Th17和γδT细胞的极性取决于特定细胞因子的存在与否。
而这些细胞因子又如何塑造细胞的抗肿瘤表型,这对于免疫治疗反应的预测非常重要。接下来,我们一起来了解。

文献解读:IL-17免疫轴上的细胞因子和细胞极性

Th17和γδT细胞在IL-17免疫轴上的功能。

γδT细胞

γδT细胞是非MHC限制性T细胞,连接着先天免疫和适应性免疫。γδT细胞在胸腺中产生并形成抗原特异性的单克隆TCR后,迁移到特定的免疫组织(例如,肠粘膜和真皮),以快速学习并获得对普通病原体或炎症的免疫应答的能力。γδT细胞激活引起相关的抗原和细胞因子介导的免疫反应。γδT细胞活化后产生CXCL13,随后B细胞生成,募集,成熟并产生抗体。根据不同的极性,γδT细胞还有助于改善DC抗原呈递,直接激活NK细胞,激活或抑制αβCD8 T细胞活性。肿瘤环境中的细胞因子和受体配体决定了γδT细胞的极性。IL-7和IL-4使γδT细胞产生IL-17,促进肿瘤的表型。另一方面,IL-1,IL-12和IL-15使γδT细胞产生IFN-γ,起抗肿瘤作用。微生物抗原,糖脂,磷酸抗原以及肿瘤细胞等与γδT细胞上NKG2B受体的连接也可以引起极化并产生由IFN-δ+γδT细胞的早期活化介导的抗肿瘤免疫应答。TLR8在γδT细胞上的连接可以通过DC成熟和αβT细胞激活产生抗肿瘤表型。最后,γδT细胞上的特异性TCR连接引起穿孔酶分泌,直接裂解肿瘤细胞。γδT细胞介导的细胞毒性的其他机制依赖于CD16,FasL和TRAIL的表达和连接。一些证据表明,天然γδT细胞产生IL-17,预示促肿瘤功能,活化γδT细胞产生IFN-γ,预示抗肿瘤功能,并且后者是肿瘤环境细胞毒性免疫应答中,最早产生IFN-γ的细胞。此外,γδT细胞可不依赖于TCR连接而产生IL-17。其中TCR非依赖性的产IL-17γδT细胞更像先天的,而TCR连接的IFNγ+γδT细胞更像是获得性。以上这些表明,将γδT细胞用于癌症免疫治疗时,应考虑功能研究而不是仅通过IL-17表达来表征γδT细胞的极性。

Th17细胞

Th17细胞是CD4辅助T细胞的一个亚群,在免疫过程和对病原体的反应中起着至关重要的作用。与细胞毒性Th1和免疫抑制性Th2 CD4辅助细胞表型不同,Th17细胞的特征在于,谱系转录因子RORγT与上皮细胞或肿瘤细胞产生的TGF-β或IL-6一同维持Th17细胞,促进成纤维细胞介导的血管生成。TGF-β和IL-6使Th17细胞变得更像FOXP3 +免疫抑制性T调节细胞,抑制αβT细胞活性。RORγT驱动转录程序,导致STAT3和IL-17的下游表达,共同调节IL-17的产生和免疫功能。与γδT细胞相似,Th17细胞表现出“可塑性”,其中特异性细胞因子存在与否指导不同的分化和功能。TGF-β,IL-23和IL-6共同维持IL-17的产生和Th17的分化,延续了促肿瘤的表型。相反,在肿瘤环境中IL-12,IL-23和IL-1可使产IL-17的Th17细胞向Th1型表型转变,使其单独产生IFNγ或产生IFN-γ和IL-17 。 IL-12还增强了T-bet控制的转录谱,使Th17细胞能够模仿高产IFN-γ的Th1细胞,形成Th1 / Th17细胞混合表型。研究发现在多种肿瘤模型中,IFN-γ+Th17细胞对抗肿瘤免疫力的影响是显而易见的。在具有免疫能力的肥大细胞瘤和淋巴瘤小鼠模型中,IL-17以Th1细胞因子IL-6和IL-12介导的T细胞依赖性方式抑制肿瘤生长。在人类乳头瘤病毒阳性的口咽癌患者中,IFNγ+ Th17细胞毒性T细胞的存在与无病生存期相关。值得注意的是,Th1样Th17细胞仍可通过独特的受体特征与Th1细胞区分开,即表达CD161,ICOS(可诱导共刺激分子)和IL23R。与Th1细胞相比,IFN-γ+Th17细胞在抗原再刺激时增殖能力和自我更新能力增强,这使其有望用于ACT和免疫疗法。研究同时表明抑制巨噬细胞上的RIP1使免疫环境极化,从而使CD4 + T细胞获得高度免疫原性的混合Th1 / Th17表型,IFN-γ,IL-17,T-bet和RORγT表达增加。相关的细胞因子转移也使CD4 +和CD8 + T细胞均接受并发的免疫检查点阻断和基于ICOS的免疫疗法,进一步增强了破坏肿瘤的作用,并提供了靶向细胞抗肿瘤免疫力的临床前原理。下次,我们共同关注IL-17免疫轴上的免疫治疗靶标。

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