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细胞信号通路图解介绍之细胞代谢相关通路

(1)Insulin Receptor Signaling:胰岛素是控制关键的能量代谢功能如葡糖和脂代谢过程中的主要激素。胰岛素激活胰岛素受体酪氨酸激酶,后者磷酸化并召集不同的底物接头蛋白如IRS家族蛋白。IRS上酪氨酸被磷酸化后成为众多信号传导关联蛋白的结合位点。其中,PI3K在胰岛素功能中起主要的作用,大部分是通过活化Akt/PKB和PKCζ级联来完成的。活化的Akt通过抑制GSK-3诱导糖原的合成,通过mTOR和下游元件影响蛋白合成,通过抑制几个促凋亡分子(Bad,Forkhead家族转录因子,GSK-3)影响细胞生存。胰岛素促进肌肉和脂肪细胞对葡糖的吸收,这是因为它能促使还有GLUT4的囊泡转移到细胞膜上。GLUT4的移位需要PI3K/Akt通路的参与和IR介导的CAP的磷酸化和形成CAP:Cbl:CrkII复合体。胰岛素信号通路也会影响细胞生长和有丝分裂,主要是通过Akt级联进行,也会有Ras/MAPK通路的参与。另外,胰岛素信号通路可以通过中断CREB/CBP/Torc2的结合抑制肝脏中的糖异生。胰岛素信号通路还可以通过激活SREBP-1C,USF1和LXR来促进脂肪酸的合成。从Akt/PKB,PKCζ,p70 S6K和MAPK级联得到的负反馈信息会导致丝氨酸的磷酸化和IRS信号通路的失活。

(2)AMPK Signaling:AMP激活的蛋白激酶( AMPK, AMP-activated protein kinase)是细胞能量稳态平衡调节的关键分子。这个激酶的激活响应细胞耗竭胞内ATP的压力,如低葡萄糖,缺氧,缺血和热激。 该激酶是一个异质三聚体,由一个α催化亚基和β、γ调节亚基组成。 AMP与γ亚基结合后,该复合体发生异构化并激活,成为上游主要激酶AMPKK,LKB1更适合的底物,在α亚基的Thr172位发生磷酸化。当代谢激素包括adiponectin和leptin刺激时,AMPK响应细胞内钙的改变也能被CAMKK2在Thr172直接磷酸化。

 

作为一个响应低 ATP水平的细胞能量探测器, AMPK积极调节补充细胞内ATP供应的信号通路,包括脂肪酸氧化和自噬。AMPK负调控消耗ATP的生物合成过程包括糖异生、脂和蛋白质合成。AMPK不仅通过直接磷酸化一系列直接参与这些过程的酶系,而且通过磷酸化转录因子、共激活因子、共抑制因子的转录调控代谢实现这些过程。

 

因为AMPK在脂代 谢和葡萄糖代谢中的中心调节地位, AMPK被认为是治疗肥胖,II型胰岛素依赖糖尿病和癌症中的关键靶标分子。通过与mTOR、sirtuins的相互作用,现在AMPK也被认为是老化的关键调控因子。

(3)Warburg Effect:大多数细胞利用葡萄糖作为燃料来源。葡萄糖通过多步糖酵解反应形成丙酮酸。在正常的细胞中,多数丙酮酸进入线粒体,通过三羧酸循环被氧化并产生ATP,以满足细胞的能源需求。然而,在癌细胞或其他高度增殖的细胞中,糖酵解产生的大部分丙酮酸不会进入线粒体,而是在乳酸脱氢酶(LDH)作用下还原为乳酸。乳酸一般在缺氧条件下产生,但即使在氧气充足的条件下,癌细胞也会优先选择将葡萄糖代谢为乳酸,这个过程被称为“有氧糖酵解”或Warburg效应。癌细胞经常使用谷氨酰胺作为辅助燃料来源。谷氨酰胺进入线粒体,可用于补充三羧酸循环所需的中间体,或者在苹果酸酶的作用下,产生更多的丙酮酸。高度增殖的细胞需要产生额外的脂类、核苷酸和氨基酸用于制造新的生物大分子。多余的葡萄糖通过磷酸戊糖分流(PPS)途径产生核苷酸。脂肪酸是制造新生膜的关键。在胞浆中存在的ATP柠檬酸裂解酶(ACL)可使柠檬酸裂解产生乙酰CoA,用于合成脂肪酸。这个过程需要NADPH还原当量少,可以通过苹果酸脱氢酶的作用生成,也可以从PPS途径的多个步骤生成。丝氨酸和甘氨酸对于核酸,磷脂和蛋白质的合成很重要。

 

有几条不同的信号通路影响Warburg效应的发生。生长因子刺激通过RTK激活PI3K/AKT和Ras信号通路。Akt提高葡萄糖转运蛋白的活性,并通过激活包括己糖激酶和磷酸果糖激酶(PFK)在内的几个糖酵解相关酶来促进糖酵解。Akt催化的凋亡相关蛋白(如Bax)磷酸化使癌细胞抵抗凋亡能力增加,并通过促进线粒体己糖激酶(mtHK)附着到VDAC通道复合体而有助于提高线粒体外膜的稳定性。上游RTK信号传递到c–Myc会造成涉及糖酵解和乳酸产生的众多基因的转录激活。p53癌基因反式激活TP-53诱导的糖酵解和凋亡调节因子(TIGAR),导致通过PPS途径产生的NADPH增多

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