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文献解读:circRNA表达为什么升高?

最近有朋友问我们一个问题: circRNA 差异表达的原因是什么呢?是不是像公众号前面介绍的文章:lncRNA差异表达的原因(上游机制)有哪些?(附文章分析)里面列举的(1)基因拷贝数变异(缺失或扩增)(2)转录因子、组蛋白修饰和DNA甲基化等和(3)转录后lncRNA稳定性调控呢?换句话说,circRNA表达异常的上游机制是什么呢?

下面我们通过一篇文章来看这个问题的答案,这篇文章是2017年12月份发表在Mol. Cell 杂志(IF 14.71)的:

The Output of Protein-Coding Genes Shifts to Circular RNAs When the Pre-mRNA Processing Machinery Is Limiting.Mol. Cell 2017 Dec 07 ;68(5)

本来编码基因产生(线性)mRNA,但是当mRNA的前体(Pre-mRNA)处理机制被限制的时候,就会产生circRNA:

我们可以从上图的示意图中看到:最左侧为标准条件下,产生的主要是线性的mRNA;中间为剪接体(spliceosome components)的元件被去除后,原先的以mRNA为主的mRNA/circRNA平衡被重置,产生的是circRNA;最右侧为另外一种产生circRNA的情况:上游基因的转录被“读穿(Readthrough)

 

第一种情况:

剪接体的元件(spliceosome components)被去除

左侧WT为剪接体的元件(图中U1、U2)“充足”的情况下,前面箭头所指的红色的U1与U2介导线性RNA的形成;

右侧为剪接体的原件(图中U1、U2)“不充足”的情况下,U2与后面的红色U1介导产生circRNA;

 

这是对剪接体元件(图中的SF3b1等分子)进行干扰后Laccase2这个基因产生的线性RNA与circRNA的表达变化,我们可以看到在这些剪接体元件分子被沉默后,circRNA的表达升高,而线性RNA的表达降低。

 

这张图是只看circRNA的表达变化:除了Laccase2这个基因外,包括Uex、ps等多个基因的circRNA在剪接体元件分子被沉默后表达也是升高的。

 

第二种情况:

第二种情形是在转录过程中,由于缺少剪切/PolyA结合因子,导致上一个基因的RNA转录不能被及时终止,从而继续转录延伸到下一个基因,在这个过程中反向剪接(BackSplicing)发生,产生circRNA。

上图中,MATR3是PAIP2的临近上游基因,且转录方向相同。研究团队把剪切/PolyA结合因子CPSF3/CPSF4进行沉默,并通过设计不同的引物来研究MATR3-PAIP2基因间转录本的表达变化,结果发现circPAIP2表达升高。

 

Ref:

  • The Output of Protein-Coding Genes Shifts to Circular RNAs When the Pre-mRNA Processing Machinery Is Limiting.Mol. Cell 2017 Dec 07 ;68(5)

  • The spliceosome: design principles of a dynamic RNP machine.Cell 2009 Feb 20 ;136(4)

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