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文献解读:纯生信糖脂代谢与肿瘤预后8+思路分享

目的

鉴定胰腺导管腺癌(PDAC)的临床上可行的分子亚型是改善患者预后的关键。肿瘤间代谢异质性导致的预后和不同代谢途径之间的失衡可能会影响PDAC结局。我们假设可以基于参与糖酵解和胆固醇合成的基因表达的改变将PDAC分成亚型。

 
实验设计

325个手术切除和转移性PDAC患者的基因组、转录组和临床数据进行了生物信息学分析。手术切除数据集包括TCGAICGC队列。转移性数据集包括COMPASSPanGenPOG队列。

 
结果

根据糖酵解和胆固醇生成基因表达的中值标准化,确定了四个亚组:静态,糖酵解,产胆固醇和混合组。在手术切除队列中糖酵解性肿瘤有最短的中值生存(P = 0.018)和转移性(P = 0.027)有关。胆源性肿瘤患者的中位生存期最长。与正常或癌基因丢失拷贝的肿瘤相比KRASMYC拷贝数扩增的肿瘤糖酵解基因表达更高(P = 0.015)。糖酵解肿瘤亚型中线粒体丙酮酸载体MPC1MPC2的表达最低。糖酵解和胆固醇的生成基因表达与PDAC预后亚型分类基因表达相关。

 
总结

对糖酵解和胆固醇通路的特定代谢分类为建立的PDAC亚型提供了新的生物学视角,并可能有助于开发针对独特的肿瘤代谢谱个性化疗法。

 
结果
1糖酵解和胆固醇基因表达的双重分析确定PDAC的四个不同亚组  

整合了四个数据集RNA-seq数据。对所有数据集样本去批次效应得到325PDAC患者用于分析。糖酵解和胆固醇合成基因集(2924)来自mSigDB数据库。使用共识聚类法确定了两个代谢组用于PDAC分型的基因(糖酵解14和胆固醇合成组15),基于325PDAC患者RNA-seq数据进行代谢分类(见图1A)。计算每个样本共表达的糖酵解和胆固醇生成基因的中位表达水平,用于划定样本属于两种途径特别相关的四种代谢谱之一:静态,糖酵解,胆固醇和混合组(见图1B)。四个亚型两种代谢途径中相关基因的表达水平(见图1C)。糖酵解亚型在手术组和转移性组PDAC的中位生存期最短(图1D),与糖酵解在肿瘤进展中的作用一致。而胆固醇合成基因表达增加的情况下观察到了生存益处。在两组中总生存期最长。

结果表明,在PDAC中存在与糖酵解胆固醇合成轴相关的多种代谢表型,其中糖酵解速率较高但胆固醇合成水平较低的肿瘤可能比具有更高胆固醇生成表型的肿瘤对化疗的敏感性更高。

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1:基于糖酵解和胆固醇生成基因表达的PDAC肿瘤分型
 
2、代谢亚型与肿瘤基因组谱和已知PDAC亚型的关联

为了确定PDAC中不同代谢亚型的致癌分子事件,研究了原癌基因中的单核苷酸变体(SNV)、插入缺失和拷贝数变异(CNV)频率(图2A)。发现KRASMYC拷贝数扩增在glycolytic亚组显着增加(P = 0.015,图2B)。糖酵解基因表达与KRAS为中等相关性(P = 6.6e-7)和与MYC的相关性较弱(P = 0.007)(图2C)。这些发现与KRASMYC驱动肿瘤代谢向糖酵解的观点相吻合,表明有KRASMYC拷贝数增加的肿瘤可能更依赖于葡萄糖的利用并且容易受到糖酵解的抑制。

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2PDAC代谢亚型的突变图谱
 

先前的研究已经确定了与生存相关的PDAC基因表达特征与不良预后相关的亚型分类方式:Collisson , BaileyMoffitt分型。为了研究跨糖酵解胆固醇生成轴的表达模式是否可能是先前建立的亚型之间的差异的基础,我们确定了每种样品的各种PDAC亚型,并研究了它们与代谢表型的重叠程度(图3A)。4个代谢亚组中PDAC先验表达亚型的比例(图3B*为显著差异)。糖酵解和胆固醇生成基因的表达与Moffitt 分组:basal-like and classical subtypes相关性散点图(图3C)。

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3PDAC代谢亚组与已知基因表达亚型比对
 
4、肿瘤糖酵解胆固醇合成轴的潜在调因子-MPC复合物

MPC复合物调节线粒体丙酮酸通量,抑制癌细胞中MPC1MPC2的表达促进肿瘤糖酵解活性和乳酸生成。因此研究比较了代谢亚型和两个基因表达、突变的关系。我们注意到亚型中影响MPC1CNV仅是缺失,而影响MPC2CNV的大多数(16/17)是扩增(图4A)。在糖酵解亚型中MPC1MPC2表达均显着降低,而胆固醇亚型中MPC2的表达则明显高于静态样品(图4B),结果提示线粒体丙酮酸转运在mRNA水平上的失调与代谢肿瘤亚型有关。为了计算细胞通路与MPC1/2表达的相关性,皮尔森相关系数计算了MPC1/2与其他所有基因的相关系数(图4C)。GSEA对与MPC1/2正负相关对基因集做富集分析(图4D),结果表明在PDAC中细胞通路中的MPC激活与肿瘤进展有关,可能部分原因是由于影响了肿瘤中糖酵解和胆固醇生成的平衡。

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4MPC1/2表达与PDAC代谢亚组和细胞信号通路的关联
  
5、在其他癌型中代糖酵解胆固醇合成基因的聚类相关性

  不同类型的癌症具有独特的代谢特征,这些特征受突变情况和组织特异性酶表达的驱动,从而影响生存。为了确定糖酵解胆固醇合成基因在不同组织中的相关性,在17种癌型中对基因进行共识聚类。尽管许多基因在大多数肿瘤类型中均一贯共表达,但共表达的糖酵解和胆固醇生成途径中的某些基因的出现仅对少数几种癌症而言是独特的,表明某些基因在每种癌症中对代谢进程的细胞类型有特异性贡献(图5A)。糖酵解基因的表达与Moffitt basal-like基因的表达呈显着正相关。所有癌型中PDAC分类系统,表明basal-likes signature也与多种癌型中糖酵解活性的增加相关(图5B)。评估了4种亚型在不同癌型种生存差异,发现在LGGLIHC中生存率存在显着差异(图5C)。结果表明,肿瘤代谢依赖性可能会根据不同的基因组特征和特定于癌症类型的肿瘤微环境因素而有所不同。

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:其他癌型中糖酵解和胆固醇生成基因表达谱
 
至此,文章就解读完毕了。该文立题新颖,思路明了结合不同的癌型的数据、先验文章对感兴趣的代谢signature进行多组学的研究,非常值得借鉴。

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