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文献解读:遗传学主导的方法定义30种免疫性状的药物靶标

小伙伴们,好久不见!小编今天为大家推送的是一篇今年7月份发表在nature genetics(IF>25)杂志上的文章。在这篇文章中,作者整合了功能基因组学和免疫相关注释信息,并结合网络连通度,在基因和通路水平上定义了30种免疫性状的靶标优先级图谱。
文献解读:遗传学主导的方法定义30种免疫性状的药物靶标
1.a是免疫疾病药物靶标优选流程(Pi)首先,作者从GWAS CatalogImmunoBaseGWAS汇总数据中筛选了30个免疫相关的性状,并基于千人基因组计划中的欧洲群体数据计算了连锁不平衡的SNPs(r2 > 0.8)然后,用GWAS SNPs来定义/打分基因组种子基因(seed genes),分别定义了nGene(邻近基因,位于SNPs的某个距离窗口内并且与SNPs在同一拓扑关联域内;考虑距离的影响范围为nGene打分,优化到假阳性最小)cGene(染色质构象基因,这些基因的启动子被证实与SNP聚集的基因组区域发生物理互作)eGene(表达相关基因,基于eQTL映射生成的汇总数据,hypothesis 4后验概率大于0.8的基因,最高SNP特异性H4后验概率定义为该基因的得分)此外,文中还进一步使用基因水平的本体注释定义了与免疫功能/功能紊乱相关的注释预测因子:fGene(免疫功能基因,在Gene Ontology中已被证实注释到免疫应答的基因)dGene(疾病基因,在OMIM记录中引起与免疫有关的罕见遗传病,并在Disease Ontology中注释到免疫系统疾病上的基因)pGene(免疫表型基因,使用Human Phenotype Ontology注释到免疫系统、血液和血液形成组织的异常,并且使用Mammalian Phenotype Ontology注释到免疫/造血系统表型的基因)对于每一种种子基因,作者根据STRING数据库中的互作信息,用随机游走算法识别出了相应的非种子基因,最终基于每个性状的GWAS汇总数据,作者构建了一个包含亲和力得分的基因预测矩阵,列为基因组和注释预测因子,行为种子和非种子基因(15,000)
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图1
  
文中,首先对类风湿性关节炎使用了Pi,图1.b1.c分别是排秩靠前的基因的显著富集到的通路,其中,基因TNF虽然没有直接的遗传证据,但由于与其他基因的互作,也排在了靠前的位置。研究进一步分析,发现类风湿性关节炎临床上概念证实的靶标更多的排在靠前的位置(2.a以及图2右侧放大图),目标集富集分析(TSEA,类似于基因富集分析,基于排秩在优选基因列表中筛选出可以代表富集结果的核心子集)结果表明75%(39/52)的概念证实靶点包含在核心子集中,如已被应用的NR3C1PTGS1PTGS2,排秩在前1%的基因中同样富集了很多已知的治疗靶点;由图2.c可以发现,Pi优于其他基于遗传学的方法,而且图2.d证实了部分新靶点(1%的优选基因去除已证实靶点)的可药性、微扰性等,而且这些基因对小鼠关节炎表型有明显的富集,如IL6STZAP70IL6IRF1(2.e)
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图2
  
接下来,作者将Pi应用于其他29个免疫相关性状(图3.a中非灰色椭圆),在利用临床概念证实靶点(筛选了16个具有10个以上该类型靶点的免疫性状)和已证实靶点对Pi的输出进行分析时,发现种子基因增强了疾病、功能和表型注释因子在预测药物靶点可用性方面的效用;网络连通度的引入提高了所有预测因子的性能,但并不偏向于度高的基因;作为对照,当输入非免疫疾病GWAS时,并未发现获得批准的免疫药物靶点的富集。
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图3
 
接下来,作者探索了遗传学如何影响免疫性状的治疗前景。他们发现在16个性状中,Pi评级筛选出了它们大部分的临床概念证实药物靶标或已批准药物的靶标(图4.a),并且对注释预测因子的去除具有很强的鲁棒性。在溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮(SLE)、克罗恩病、类风湿关节炎和多发性硬化症中富集最为显著(图4.b)。通过结合TSEA的结果,作者量化了优先基因成为某一性状的治疗靶点的趋势(G2CT),基于遗传学的相对信息性和任两个免疫特征之间共享高度优先靶标的程度,绘制了一个基因定义的免疫性状交叉的治疗图谱(图4.c),结果符合事实。
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图4
 
此外,作者又分析了Pi优选基因是否会影响通路水平上靶标的筛选(图5)。结果发现,高度优先基因在多个性状中都富集到了TH1/2/17分化、TCR、核苷酸寡聚结构域样受体、趋化因子、磷酸肌醇3激酶、TNF、丝裂原活化蛋白激酶与JAK/STAT信号转导通路;然后,他们研究了特定蛋白质家族的PI优先级与治疗效果间的关系,以一组用于表观遗传靶标的小分子抑制剂和红斑狼疮为例,排名靠前的基因EHMT2编码了促进核稳定性的甲基转移酶,而核结构的改变增强了SLE的自身免疫。
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图5
 
最终,该研究识别了在不同性状间高度评级的靶标。首先,作者基于排秩(多性状评级得分MRS)计算了单个靶标在大部分免疫性状中排秩靠前的程度,识别出了668个基因;然后,考虑通路串扰,识别出了一个高度显著的包含50个基因(富集到JAK/STAT和TNF信号通路)的网络。交叉验证后,发现该网络对于小鼠免疫介导的疾病表型、药物的微扰性和免疫疾病治疗学来说是高度富集的。
 
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图6
 
总之,本文通过一种整合的基因组为主的方法来优选潜在的药物靶点和干预节点,实现了遗传信息的价值转换,并为免疫性状的治疗前景提供了新的可能。

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