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lncRNA差异表达的原因(上游机制)有哪些?(附文章分析)

对很多研究基因表达调控的同学来说,在确定研究的分子(无论是编码蛋白的mRNA,还是非编码的miRNA或者lncRNA)后,一般会先做下游的机制,即明确分子发挥功能的机制,比如确定信号通路和靶基因。师兄在lncRNA调控下游mRNA该怎么找思路?一文中为大家从DNA甲基化、mRNA稳定性、miRNA、转录因子和组蛋白修饰角度为大家进行了介绍,今天我们选lncRNA为对象,以文章为案例来看一下有哪些因素会导致lncRNA的表达差异(升高或降低)。
1. 基因拷贝数变异(缺失或扩增)
这个因素发生在DNA水平,我们知道lncRNA需要被转录出来,当lncRNA对应的基因在染色体上缺失或者扩增时就会导致转录的模板异常,同理,我们做lncRNA的KO从而干预其表达也是这个原理。
案例文章:Long noncoding RNA TSLNC8 is a tumor suppressor that inactivates the interleukin-6/STAT3 signaling pathway.Hepatology. 2018 Jan;67(1):171-187.
这篇文章2018年1月份发表在hepatology杂志上,研究的是lncRNATSLNC8 通过抑制IL-6/STAT3通路活化发挥抑制肝癌增殖和转移的功能。
通过机制图我们可以看到lncRNATSLNC8发挥功能的下游机制是介导TKT对STAT3的磷酸化修饰,lncRNATSLNC8低表达的原因是染色体8p12位点的缺失。

 

上面这篇文章是缺失,下面这篇文章是扩增(amplification):

A functional genomic approach identifies FAL1 as an oncogenic long noncoding RNA that associates with BMI1 and represses p21 expression in cancer.Cancer Cell. 2014 Sep 8;26(3):344-357.

这是2014年发表在Cancer cell杂志上的文章,研究发现lncRNA FAL1 在卵巢癌中高表达并发挥癌基因的功能,下游机制是调节BMI1的稳定性,高表达的原因是拷贝数的增加:

2. 转录因子、组蛋白修饰和DNA甲基化等
我们一般把这几个因素归类到转录水平的调控,关于这些因素的介绍大家可以看:大家说的转录调控到底是什么(1)?大家说的转录调控到底是什么(2)?。下面我们看文章案例:
1) 转录因子:

Increased Expression of the Long Non-coding RNA LINC01503, Regulated by TP63, in Squamous Cell Carcinoma and Effects on Oncogenic Activities of Cancer Cell Lines.Gastroenterology. 2018 Feb 15. pii: S0016-5085(18)30213-0.

这篇文章2018年2月份发表在Gastroenterology杂志上,主要研究

LINC01503在鳞癌中的功能和机制,下游机制是通过DUSP-6调控ERK的磷酸化,上游高表达的原因是TP63与LINC01503的超级增强子(Super-enhancer)的结合和转录调控。

2)组蛋白修饰

H3K27 acetylation activated-long non-coding RNA CCAT1 affects cell proliferation and migration by regulating SPRY4 and HOXB13 expression in esophageal squamous cell carcinoma.Nucleic Acids Res. 2017 Apr 7;45(6):3086-310

这篇文章2017年4月发表在Nucleic Acids Res杂志上,研究的是CCAT1在食管鳞癌中的功能和机制。下游机制分为两种,一种是细胞核内的:作为脚手架(scaffold)通过PRC2和SUV39H1调节SPRY4启动子组蛋白甲基化,另外一种是在胞浆内:吸附miR-7,调节HOXB1表达。上游高表达原因是组蛋白H3K27乙酰化激活。
3)DNA甲基化

Altered DNA Methylation of Long Noncoding RNA H19 in Calcific Aortic Valve Disease Promotes Mineralization by Silencing NOTCH1.Circulation. 2016 Dec 6;134(23):1848-1862. 

这篇文章发表在2016年12月份的Circulation杂志,研究的是lncRNA H19通过沉默NOTCH1参与主动脉瓣钙化,下游机制是lncRNA H19通过抑制转录因子p53招募到NOTCH1基因启动子;上游高表达原因是启动子CpG岛的甲基化水平降低。
3. 转录后lncRNA稳定性调控

Posttranscriptional destabilization of the liver-specific long noncoding RNA HULC by the IGF2 mRNA-binding protein 1 (IGF2BP1). Hepatology. 2013 Nov;58(5):1703-12.

这篇文章发表稍早,是2013年的hepatology杂志。文章主要研究的就是RNA结合蛋白IGF2BP1对转录后调控的影响,IGF2BP1作用是结合lncRNA HULC并提高其稳定性,上调其表达。

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