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国自然没思路?从诺奖入手选题热点(缺氧诱导因子 HIF )

随着 2019 年诺贝尔奖熙攘落幕,生理学与医学奖花落氧感应相关研究,洛阳亲友不禁争相 Pubmed,这是个啥?
 
可想而知,若干年前的国自然项目热点分子——缺氧诱导因子 HIF 必然跟着再度翻红。

遥想当年,胞外囊泡、自噬相关研究陆续获奖后,大批涉及此类研究内容的国自然标书争相竞标。仅 2018 年医学部国自然拨款就分别拿下了约 1.5 亿和 2 亿的好成绩。
 
屠呦呦老师更是将中医学和中药学相关研究国自然拨款排名一力拔升到第三位和第五位。
 
笔者不禁大腿一拍来了灵感,2020 年的国自然标书不如就写《论 XX 中药刺激 XX 细胞释放含 XX 外泌体诱导细胞自噬的机制研究》吧,一看题目就是满满会中的亚子呢~(本题目纯属编撰,如有雷同,纯属缘分)。

以上仅为调侃,但诺奖仍是国自然的重要风向标之一。
哪怕并没有实际依据说明评阅人对诺奖相关热点的偏爱,但居高不下的拨款数目却也实实在在的说明了这一点(当然这也不排除没有对其他标书投稿数目进行标化所造成的偏倚)。
那么,如何才能有态度、有姿势、不卑不亢的低调蹭一波诺奖热度呢,下面不妨和笔者一起看看吧!

(一)HIF 是什么?
正所谓知己知彼才能百战不殆,我们还是要看一看 HIF 是什么:
首先,我们要关注到的是一个明星分子 HIF-1α。
 
研究发现,在乏氧条件下,正常情况下本应被降解的 HIF-1α大量存在于细胞内,从而激活下游多个基因的表达,刺激促红细胞生成素(EPO)和血管内皮生长因子(VEGF)的合成与分泌。
 
而这一与 EPO 基因相关的氧感知机制,几乎存在于所有组织细胞中,这,就为我们提供了大量的研究空间。

(二)那些年和 HIF 有关的疾病主题

虽说氧感知过程几乎存在于所有组织细胞中,但是有一些疾病很明显是与其密切相关的,另在此附上一些可以作为研究背景的文献资料:
1、肿瘤
 
众所周知,在肿瘤发生发展过程中,为了提供组织异常增生所需的能量,肿瘤内经常有大量新生血管生成,可想而知,若是通过抑制 HIF-1α参与的调节过程减少 EPO 及 VEGF 分泌,不失为对抗肿瘤的又一「饥饿」方案 「1」。
2、肾病、贫血
 
这是 HIF 的经典靶点主题,EPO 在肾脏细胞内大量表达,因此,慢性肾衰患者通常伴有 EPO 降低而造成的贫血。上调 HIF-1α的表达可能会对贫血具有一定治疗作用「2」。
3、视网膜病变
 
如增生性玻璃体视网膜病变(PVR)或糖尿病视网膜病变(DR)往往伴随着纤维化过程。其中 VEGF、结缔组织生长因子(CTGF)等因子同样受到氧感知通路信号的调控,减少其分泌可能会对缓解糖尿病及增生性的视网膜病变具有一定作用「3」。
4、神经系统疾病
 
衰老和缺氧过程会导致大脑内海马、内嗅皮层和与认知相关的新皮质区低代谢,并触发淀粉样前体蛋白的过表达,引发炎症、氧化应激,最终导致神经元细胞死亡,据此推测,上调 HIF 的表达可能会降低神经细胞的缺氧损伤「4」。
5、呼吸系统疾病
 
HIF-1α 的过度释放可能会引起支气管细胞的再调节和炎症反应,从而导致各种肺部疾病发生,如肺动脉高压、慢阻肺、哮喘、纤维化和肺癌等「5」。
6、免疫系统疾病
 
免疫活动中机体的微环境是这一过程中的焦点,在生理和病理状态下,免疫过程都受到低氧微环境的调控,并通过 HIF 驱动免疫细胞对相应状况进行响应「6」。

确定了相关的研究领域之后,就是时候带上其他热点来一波强强联合了。
 
比如说:
HIF-1α 上有两个脯氨酸残基,在富氧微环境下,脯氨酸会通过含 pVHL E3 泛素连接酶触发泛素化反应,最终会导致 HIF-1α的水解(图 1);
 
而微乏氧的肿瘤微环境下,HIF-1α会结合β亚基,P300 因子激活下游的转录过程;
 
HIF 还具有多个羟基化(OH)、磺酰化(SUMO)、磷酸化(P)、乙酰化(AC)、硝基化(NO)和甲基化(ME)氨基酸残基结合位点,从而对其进行正、负向调节(图 2)「7」。
 
而其参与的氧化应激等过程最终可能会引发细胞自噬、凋亡、坏死等结局。

嘘,这是信息量非常大的一段话呢,里面含了哪些热点,你找到了吗?

国自然没思路?从诺奖入手选题热点(缺氧诱导因子 HIF )
图 1. 缺氧诱导因子 1(HIF 1)活性的常规氧和双加氧酶依赖性调节机制
图片来源:文献截图

当然了,最后还有各式各样与之相关的经典信号通路。
 
比如说 TGF-β/Smad、mTOR、PI3K/AKT「8」、MAPK 和 NF-κB「9」 等等,都可以直接依据所研究的过程是上游还是下游进行自由滴排列组合,在此就不再赘述。

虽说自古深情留不住,唯有套路动人心,但是充实的前期研究基础、多方合作、足够的创新性和清晰的设计思路都是标书最终能成功立项的标配。

总之,祝大家 2020 年国自然旗开得胜,写啥啥中!
封面来源:站酷海洛 Plus
参考文献:
1. Masoud, G. N. & Li, W. HIF-1α pathway: role, regulation and intervention for cancer therapy. Acta Pharm. Sin. B 5, 378–389 (2015).
2. Hypoxia-Inducible Factor and Its Role in the Management of Anemia in Chronic Kidney Disease. Int. J. Mol. Sci. 19, 389 (2018).
3. Kurihara, T., Westenskow, P. D. & Friedlander, M. Hypoxia-inducible factor (HIF)/vascular endothelial growth factor (VEGF) signaling in the retina. Adv. Exp. Med. Biol. 801, 275–81 (2014).
4. Bonkowsky, J. L. & Son, J.-H. Hypoxia and connectivity in the developing vertebrate nervous system. Dis. Model. Mech. 11, dmm037127 (2018).
5. Whyte, M. K. B. & Walmsley, S. R. The Regulation of Pulmonary Inflammation by the Hypoxia-Inducible Factor–Hydroxylase Oxygen-Sensing Pathway. Ann. Am. Thorac. Soc. 11, S271–S276 (2014).
6. Taylor, C. T. & Colgan, S. P. Regulation of immunity and inflammation by hypoxia in immunological niches. Nat. Rev. Immunol. 17, 774–785 (2017).
7. Koyasu, S., Kobayashi, M., Goto, Y., Hiraoka, M. & Harada, H. Regulatory mechanisms of hypoxia-inducible factor 1 activity: Two decades of knowledge. Cancer Sci. 109, 560–571 (2018).
8. Xie, Y. et al. PI3K/Akt signaling transduction pathway, erythropoiesis and glycolysis in hypoxia (Review). Mol. Med. Rep. (2018). doi:10.3892/mmr.2018.9713
9. Peng, J. et al. p -Coumaric Acid Protects Human Lens Epithelial Cells against Oxidative Stress-Induced Apoptosis by MAPK Signaling. Oxid. Med. Cell. Longev. 2018, 1–7 (2018).

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