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[国自然思路]从Nature 子刊窥视外泌体的研究方向

在临床肿瘤治疗中,化疗药物有较大的毒副作用,于是近几年纳米载体像碳纳米管、脂质体、聚合物胶束、树状大分子等被开发用于运载抗癌药物和蛋白质,这些纳米载体具有良好的生物相容性、较长的体内循环时间、可靶向富集到肿瘤组织、在体内可降解等优越性能, 实现对肿瘤的高效低毒的靶向治疗。   

 

图片来源:Nature Nanotechnology[1]

肿瘤组织的一般特征包括血管渗漏和淋巴引流不良,当载体药物进入血管后,血管的渗透性增加导致纳米载体可通过血管到达肿瘤部位,此外,肿瘤中功能失调的淋巴引流保留了积累的纳米载体,将药物释放到肿瘤细胞附近。通过增加肿瘤血管的通透性和无效的淋巴引流(enhanced permeability and retention, EPR效应),实现肿瘤的靶向给药。

8月23日,Nature 子刊 Nature Communications 杂志在线发表了“Tumor exosome-based nanoparticles are efficient drug carriers for chemotherapy ”的研究论文。

           

外泌体显示出有效的细胞摄取和靶向能力取决于其膜的蛋白质,而在不丧失蛋白质完整性的情况下开发仿生纳米颗粒仍然是癌症化疗的主要挑战。该研究构建了一种有效的方法来构建外泌体-仿生纳米颗粒而不干扰癌症治疗的膜完整性,由肿瘤细胞分泌的具有良好生物相容性的仿生多孔硅纳米颗粒外泌体(E-PSiNPs)作为靶向肿瘤的药物载体,结合外泌体形成外泌体-仿生纳米颗粒,利用其外泌体膜上的蛋白质用于肿瘤细胞的靶向给药,可以被来自红细胞、癌细胞或白细胞的各种细胞膜包被,延长体内循环时间的同时展现更好的肿瘤靶向性,具有显著的抗肿瘤和杀伤肿瘤干细胞能力,这个工作为从肿瘤细胞中提取胞外仿生纳米颗粒作为肿瘤化疗药物载体的应用提供了理论依据。

           

图片来源:Nature Communications[2]

外泌体是哺乳动物细胞分泌的直径40-100nm细胞外囊泡,由于其循环稳定性、生物相容性、低免疫原性和低毒性,被广泛用作纳米载体。人体几乎所有类型的细胞都能分泌外泌体,其广泛存在并分布于各种体液中,携带多种蛋白质、mRNA、miRNA和脂质类物质等,作为重要的传递信号分子参与细胞通讯、细胞迁移、血管新生和肿瘤细胞生长等过程。

           

图片来源:Journal of the American College of Cardiology [3]

目前外泌体的研究方向大致包括以下三个方面:

外泌体作为药物载体,实现靶向给药;

寻找疾病诊断和预后的分子标志物;

探索基因及信号通路,揭示疾病发病机制;

I. 外泌体作为药物载体,实现靶向给药

就像开篇Nature Communications ,目前大多数纳米载药体的构建是基于纳米颗粒的药物递送具有增强的渗透性和滞留效应,也就是常说的EPR效应,在癌症治疗应用中具有独特的优势。为了增加抗肿瘤药物的靶向递送能力,纳米颗粒通常利用靶向抗体、多肽或其他生物分子进行功能化,外泌体正好符合这一切想象。

           

图:外泌体作为药物载体的应用方向

II. 寻找疾病诊断和预后的分子标志物

整体研究思路:从血液、腹水、尿液等临床样本中,通过超速离心、过滤离心或梯度离心等分离外泌体,利用透射电子显微镜(TEM)、Western Blot等鉴定,然后基因芯片小样本初筛差异分子,接着QPCR验证,经过再次筛选后,结合临床的诊断及预后,找到相应的分子标记物。

           

III. 探索基因及信号通路,揭示疾病发病机制

整体研究思路:以外泌体miRNA为例,与II中类似的外泌体分离鉴定后,通过观察发现某些现象,经过RNA提取及芯片检测,找出差异miRNA和目标miRNA可能作用的靶点,通过探索相关基因及信号通路,揭示疾病发病的机制。

           

总之,外泌体研究目前还是很火热,希望本文能够提供一些科研启示,今天就先策到这里。

References

1. Peer D, Karp J M, Hong S, et al. Nanocarriers as an emerging platform for cancer therapy [J]. Nature Nanotechnology, 2007, 2(12): 751-760.

2. Tuying Yong, Xiaoqiong Zhang, et al. Tumor exosome-based nanoparticles are efficient drug carriers for chemotherapy [J]. Nature Communications, 2019.

3. Eduardo Marbán. The Secret Life of Exosomes: What Bees Can Teach Us About Next-Generation Therapeutics [J].Journal of the American College of Cardiology, 2018, 71(2):193-200.

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