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上海交大的国自然多年来位居全国第一,又连续发表NEJM、JAMA、Science及Cell

1、先看上海交大2019年NSFC资助

2019年:1190多项,全国第1名

从各单位立项情况来看,今年上海交通大学依然高居第一,总立项数高达1190多项。中山大学位居第二位,立项数前十的高校还有华中科技大学、复旦大学、北京大学、清华大学、山东大学、中南大学和四川大学。

上海交大,已经连续多年位居全国第1名!

2、再看近来上海交大发文情况

iNature

单核细胞与巨噬细胞有着密切的联系,其发育过程是髓系细胞领域重要的科学问题。传统观点认为单核细胞在骨髓中通过髓系祖细胞à粒细胞-单核细胞前体à单核-树突状细胞前体à单核细胞前体à单核细胞的层级分化产生。但是,关于MDP在该层级分化模型中的位置一直存在争议。最近有研究人员提出了新的单核细胞发育模型,认为MDP并非由GMP产生,而是由CMP直接产生;MDP和GMP分别独立产生单核细胞。这一模型对传统的认识形成了挑战,但是缺乏遗传学上的有力证据。

2019年9月6日,Cell杂志以“Fate mapping via Ms4a3 expression history traces monocyte-derived cells”为题,在线发表了上海交通大学医学院,上海市免疫学研究所Florent Ginhoux、苏冰教授课题组的研究论文该论文通过单核细胞前体特异性的遗传学谱系示踪模型,揭示了单核细胞(monocyte)在骨髓中的发育过程以及成体组织巨噬细胞(Tissue-residentmacrophage)的更新过程解决了长期以来国际免疫学界关于单核-巨噬细胞来源和更新的争议

与此同时,iNature团队还发现,上海交通大学2019年还相继发表了2篇Science,3篇NEJM,1篇JAMA,取得了一系列重要的研究成果。在此,我们系统总结,以飨读者。

1.Florent Ginhoux、苏冰教授课题组在Cell发表论文揭示单核-巨噬细胞发育过程

组织巨噬细胞是个体发育中最早出现的免疫细胞类群,在器官发生和免疫稳态中起到重要的作用。组织巨噬细胞的来源和更新是该领域最重要的基本生物学问题之一。长期以来,组织巨噬细胞被认为是由血液中的循环单核细胞进入组织后发育而来,这一观念被写入大多数教科书中。然而,随着技术发展和新的动物模型的建立,这一观念逐渐受到质疑。新的研究显示大多数组织如大脑、表皮、肝脏和肺中的巨噬细胞是由胚胎造血系统产生,在胚胎发育过程中定植到组织中,并且在组织中自我更新和维持。成体骨髓来源的单核细胞只能发育为一些特定组织如肠道和真皮的巨噬细胞。

但是,单核细胞对不同组织巨噬细胞的贡献程度和动态变化依然未被阐明,炎症、肿瘤等复杂环境下单核细胞对组织巨噬细胞的贡献也未被揭示。不同来源组织巨噬细胞在功能上是否存在差异也有待证实。因此,巨噬细胞的来源和更新成为该领域最基础和重要的科学问题之一,不仅在基础研究领域有重要意义,在临床应用上也很关键。

围绕这些科学问题,论文作者首先利用单细胞测序技术分析了骨髓中单核细胞和树突状细胞前体,发现了在单核细胞前体中特异性表达的基因Ms4a3。随后通过构建Ms4a3TdT,Ms4a3Cre和Ms4a3CreERT2小鼠,成功建立了单核和粒细胞示踪模型。该模型成为阐释单核-巨噬细胞发育的关键工具。

通过这些遗传学示踪模型,论文作者详细阐释了单核细胞在骨髓中的发育过程。在骨髓中单核细胞可以通过1)CMPàGMPàcMoPà单核细胞;2)CMPàMDPà单核细胞这两条途径产生。同时,文章也阐明了单核细胞在稳态和炎症状态下对组织巨噬细胞的不同贡献,证明了单核细胞不会发育为大脑小胶质细胞、表皮朗格汉斯细胞、肝脏枯否细胞;相反,单核细胞可以快速进入肠道、真皮等部位发育为这些组织中的巨噬细胞。该文章对以单核和巨噬细胞为靶点的治疗方案具有重要的指导意义,同时,这些新的单核细胞示踪模型将极大促进单核-巨噬细胞研究领域在未来的发展。

原文连接:

https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.08.009

2.上海交通大学的韩礼元、杨旭东通过在软钙钛矿薄膜表面形成强化学键来稳定钙钛矿异质结构,该方法可以在很大程度上阻止钙钛矿组分的损失,从而减少对有机空穴输运层的损伤

异质结构由表面富含铅的钙钛矿薄膜和氯化石墨烯氧化物(Cl-GO)层组成,形成强Pb-Cl键和Pb-O键连接两层。[CH(NH2)2]x[CH3NH3]1xPb1+yI3(也称为FAxMA1xPb1+yI3)表面富铅钙钛矿膜的形成过程为:以稀Pb(SCN)2溶液为铅源,旋转涂覆于钙钛矿薄膜表面。采用热处理的方法制备了表面富含铅的钙钛矿膜,去除FASCN (甲胺硫氰酸酯)和MASCN(甲胺硫氰酸酯)等挥发性有机成分。

用x射线光电子能谱(XPS)对钙钛矿薄膜表面进行了探测。当更多的Pb(SCN)2旋转涂覆在钙钛矿表面时,Pb 4f核级的峰值强度增加,而I 3d核级的峰值强度降低,表明形成了表面富含铅的钙钛矿层。扫描电镜观察到钙钛矿层表面形貌未发生变化,表面富铅钙钛矿层粗糙度为25.1±2.1 nm。值得注意的是,Pb(COOH)2与Pb(SCN)2作用相似,形成了表面富铅钙钛矿层。

为了在钙钛矿层上形成稳定的异质结构,通过沉积Cl-GO构建了Pb-O和Pb-Cl的强化学键。Cl-GO的C 1s核级x射线光电子能谱中出现了一个结合能为289 eV的C-Cl峰,与GO的x射线光电子能谱形成对比。采用扫描电镜(SEM)对钙钛矿/Cl-GO层与钙钛矿/GO层进行了对比观察。钙钛矿/GO薄膜表面粗糙,均匀性差,但Cl-GO在钙钛矿薄膜表面分布良好。原子力显微镜(AFM)在大面积(25μmx25μm)薄膜表面上扫描显示钙钛矿/GO和钙钛矿/ Cl-GO表面粗糙度分别为62.6±24.31 nm和24.6±2.37nm。

本文提出了一种构建稳固的钙钛矿半导体异质结的新策略,为钙钛矿电池提高稳定性,早日实现商业化起到了重要推动作用。

原文链接:

https://science.sciencemag.org/content/365/6454/687

3.上海交通大学环境科学与工程学院赵一新等团队获得热力学稳定的β-CsPbI3基钙钛矿太阳能电池,效率> 18%

报告的无机钙钛矿太阳能电池(PSC)的最新功率对话效率(PCE)通常约为15%,远低于混合有机 – 无机金属卤化物PSC(高达24.2%) ,主要是因为全无机钙钛矿具有较大的带隙和较不利的光物理性质。

碘化铯铅(CsPbI3)具有最有希望的带隙,适用于与硅结合的双层串联太阳能电池,但Cs +的小尺寸会产生不理想的容差因素,使得难以稳定CsPbI3钙钛矿相在环境条件下。理论计算预测CsPbI3的四方(β相)多晶型可以在较低温度下结晶,并且具有比立方α相更稳定的钙钛矿结构,但实验上它对于沉积和稳定具有挑战性。

对于该研究,获得了高结晶度的β-CsPbI3薄膜,具有更广泛的光谱响应和增强的相稳定性。基于同步加速器的X射线散射揭示了高度取向的β-CsPbI3晶粒的存在,并且敏感的元素分析 – 包括电感耦合等离子体质谱法和飞行时间二次离子质谱法 – 证实了它们的全无机组成。

另外,通过用碘化胆碱表面处理进一步减轻了钙钛矿层中裂缝和针孔的影响,这增加了电荷载流子寿命并改善了β-CsPbI3吸收层和载流子选择性接触之间的能级对准。由处理过的材料制成的钙钛矿太阳能电池具有高度可重复性和稳定的效率,在45±5℃的环境条件下达到18.4%。

该研究论文第一作者为上海交通大学环境科学与工程学院博士后王勇。上海交通大学为第一完成和通讯单位。合作单位包括瑞士洛桑联邦理工学院Grätzel教授、日本冲绳理工大学戚亚冰教授、吉林大学张立军教授以及上海光源高兴宇研究员团队。该研究得到国家自然科学基金(21777096,51861145101)、教育部霍英东青年教师基金(151046),上海市教委曙光人才计划(17SG11)和中国博士后科学基金(2017M621466)等项目的资助。同时,也获得上海交通大学变革性分子前沿科学中心和上海污染控制与生态安全研究院的大力支持。

参考信息:

https://science.sciencemag.org/content/365/6453/591

4.上海交通大学杨文艺等人揭示诊室和动态血压监测的血压指标与死亡及心血管事件的相关性

北美,欧洲,日本和中国指南一致建议血压进行动态监测。然而,从传统和动态血压记录得出的众多测量中的哪个血压指数与不良健康结果更密切相关,仍未得到解决。在一些研究中,心血管风险与血压之间的关联对于夜间收集的收缩期的血压读数最为强烈,随后在高血压患者中进行动态血压监测。最近,通过自动血压监测器作为替代方案被引入动态血压监测,但与心血管结局的关联强度未知。

最近,通过自动血压监测器作为替代方案被引入动态血压监测,但与心血管结局的关联强度未知。鉴于这些先前研究结果留下的不确定性,本研究的目的是评估各种类型的血压测量并评估其与死亡率的关联强度和不良心血管结局。

该研究是对来自欧洲,亚洲和南美洲的11135名成年人进行基于人群的纵向队列研究,并于1988年5月至2010年5月收集基线观察结果。方法是采取自动血压监测仪连续监测血压的动态变化;主要结果是多变量校正风险比(HRs),这表示死亡风险或与BP增量20/10 mm Hg相关的心血管事件。心血管事件包括心血管死亡率与非致死性冠状动脉事件,心力衰竭和中风。

在11135名参与者中(中位年龄54.7岁,女性占49.3%),2836名参与者死亡和2049名经历了心血管事件,中位随访时间为13.8年。两个终点与所有单个收缩压指数显著相关。对于夜间收缩压水平,总死亡率的HR为1.23,心血管事件的HR为1.36;对于24小时收缩压水平,总死亡率的HR为1.22,心血管事件的HR为1.45。通过调整任何其他收缩压指数,夜间和24小时收缩压与主要结果的关联仍然具有统计学意义(HR从1.17到1.87 )。这些发现与舒张压相一致。

在这项基于人群的队列研究中,即使在调整其他基于动态血压测量值后,更高的24小时和夜间血压测量值与更大的死亡风险和复合心血管结果显著相关。因此,24小时和夜间血压可以被认为是用于估计心血管疾病风险的最佳测量值,尽管统计学上,与其他血压指数相比的模型改善很小。

参考信息:

https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2740719

5.上海交通大学仁济医院叶霜团队揭示MDA5抗体阳性皮肌炎-间质性肺病治疗的新希望

MDA5阳性皮肌炎是一种少见、但极其严重的风湿免疫疾病,除具备MDA5抗体这一血清学标志外,通常表现为特征性的皮疹、相对轻微的肌病和快速进展的间质性肺病,从而引起进行性的呼吸衰竭;6个月死亡率可高达50%。该项目的主要研究者王晓栋医师指出:“如果风湿病中具有代表性的红斑狼疮如‘狼’的话,该病则似‘虎’。其在过去的十余年间主要在东亚地区报道,由于常规的免疫治疗效果很差,对我们专科医生和不幸罹患该病的患者而言,确实有‘谈虎色变’之感。因此临床迫切需要探索新的治疗手段以寻求突破。”

仁济医院南院风湿团队对该临床难题经过长期不懈的努力,通过一系列生物标志物和机制研究,逐步锁定JAK抑制剂托法替布(原适应症为类风湿关节炎),可望成为改善ADM-ILD患者预后的靶向药物。本次NEJM发表的即是该团队单中心、开放标签临床试验的结果,显示了托法替布对早期阶段患者(ILD病程<3个月,肺功能受损但FVC≥50%预测值)的临床疗效显著:托法替布组的6个月累积生存率明显高于基线条件匹配的历史对照组(100%vs78%,P=0.0363)

风湿病-间质性肺炎研究组

“我们的研究结果并不意味着已经解决了这个临床难题,其核心的信息是要及时诊断、早期精准干预。值得警示的是,对那些已经进入到严重呼吸功能失代偿才辗转就治的患者,目前的死亡风险仍然居高未下。但无论如何,我们的研究进展是对解决该临床难题、跨越重要门槛的关键一步”,王晓栋医师强调。

参考信息:

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc1900045?query=featured_home

6.罗沙司他治疗肾病患者贫血的患者(未接受透析)

在世界范围内,在未接受透析的慢性肾病患者中,贫血症仍然是一个常见且严重的问题。在中国,这种情况反映在开始透析的患者血红蛋白水平低,广州报告平均每分升7.3克,北京每分升8.2克,上海每分升7.7克。在中国农村开展透析的患者,平均(±SD)血红蛋白水平为每分升5.9±4.7 g,患者心衰和死亡率是城市地区的两倍。

有证据表明,当慢性肾病患者有效治疗贫血时,输血率降低,临床结果得到改善.。贫血的不治疗与住院率、输血率、死亡率和死亡率增加有关。Roxadustat(罗沙司他,FG-4592,FibroGen)是一种缺氧诱导因子(HIF)脯氨酰羟化酶抑制剂,可稳定HIF-α亚基,从而增加HIF转录活性。增加的转录活性导致编码蛋白质的早期应答靶基因的功能性活化,所述蛋白质例如促红细胞生成素,促红细胞生成素受体,血红素生物合成酶和促进铁吸收和转运的蛋白质,其导致协调的红细胞生成。用小分子HIF脯氨酰羟化酶抑制剂间歇性增加HIF活性可能构成治疗贫血的创新方法。

从2015年12月至2016年9月,共有154名患者(罗沙司他组102名,安慰剂组52名)接受随机分组。在这些患者中,2例没有接受试验方案,在安全人群中留下152例。安全性人群中的一名患者服用一剂安慰剂,随后失访,留下了治疗人数151人。共有131名患者完成了8周的治疗期(罗沙司他组有87名患者), 安慰剂组44。

罗沙司他(FG-4592)是缺氧诱导因子(HIF)脯氨酰羟化酶的口服抑制剂,可刺激红细胞生成并调节铁代谢。 在涉及慢性肾病患者的2期研究中,罗沙司他将内源性促红细胞生成素水平增加至生理范围内或附近,同时增加血红蛋白水平和改善铁稳态。

该研究发现,在未接受透析的中国慢性肾病患者中,8周后,罗沙司他组的平均血红蛋白水平高于安慰剂组。

参考文献:

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1813599?query=featured_home

7.罗沙司他治疗长期透析患者的贫血

在中国,有1.2亿人患有慢性肾病,预计在增加1,200万患者中,超过90%采用透析治疗,其中贫血是一种导致发病率和死亡率增加的并发症,临床实践指南推荐治疗贫血。然而中国只有一半接受透析的患者达到血红蛋白使用重组促红细胞生成素治疗,每分升10.0克或更高。这种明显的不足之处可能是药物成本,炎症导致的低反应性或铁耗竭造成的。

肾脏疾病患者的肾脏保留了产生促红细胞生成素的能力,低氧诱导因子(HIF)水平根据氧气感应脯氨酰羟化酶的氧张力变化而变化。当氧水平降低时,脯氨酰羟化酶活性降低,导致HIF-α亚基的积累和HIF转录活性的增加,其诱导促红细胞生成素,促红细胞生成素受体和蛋白质的表达,促进肠道吸收铁和从巨噬细胞铁储存系统中回收铁。

罗沙司他(FG-4592)是一种有效的,可逆的HIF脯氨酰羟化酶抑制剂,可模拟对缺氧的自然反应。开发了使用罗沙司他治疗慢性肾病患者贫血的间歇给药策略,以便持久维持疗效。研究人员报告了一项涉及中国透析患者的为期6个月的3期试验的结果。

共有305名患者接受随机分组(罗沙司他组204名,epoetin alfa组101名),256名患者(分别为162名和94名)完成了为期26周的治疗期。平均基线血红蛋白水平为10.4克/分升。罗沙司他导致血红蛋白水平从基线到第23周到第27周(每分升0.7±1.1 g)的平均值变化大于epoetin alfa(0.5±1.0 g / dl),并且在统计学上是非劣效的。与epoetin alfa相比,罗沙司他增加转铁蛋白水平,维持血清铁水平,转铁蛋白饱和度减弱。在第27周,罗沙司他的总胆固醇降低幅度大于epoetin alfa,低密度脂蛋白胆固醇降低。 罗沙司他组高钾血症和上呼吸道感染的发生率较高,而epoetin alfa组的高血压发生频率较高。

总之,这项3期试验比较了26周的罗沙迪特治疗与epoetin alfa治疗接受透析治疗的患者,表明罗沙司他治疗贫血症的非劣效性。

参考文献:

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1901713?query=featured_home

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMe1908978

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